SBDS 核糖体成熟因子; SBDS

SBDS基因

HGNC 批准的基因符号：SBDS

细胞遗传学位置：7q11.21 基因组坐标（GRCh38）：7:66,987,679-66,995,585（来自 NCBI）

布科克等人（2003）筛选了 7q11 染色体关键区域的 18 个位置候选基因，通过连锁分析确定为 Shwachman-Diamond 综合征（SDS1; 260400），这是一种常染色体隐性遗传疾病，其临床特征包括胰腺外分泌功能不全、血液功能障碍和骨骼异常。他们在以 1.6 kb cDNA 克隆 FLJ10917（GenBank AK001779）为代表的未表征基因中发现了与 Shwachman-Diamond 综合征相关的突变。他们将基因 SBDS 命名为“Shwachman-Bodian-Diamond 综合征”。SBDS 是高度保守的蛋白质家族的成员，在古细菌、脊椎动物和植物等物种中具有直系同源物。间接证据表明直系同源物可能在 RNA 代谢中发挥作用。预测的蛋白质为 28.8 kD，pI 为 8.9。

▼ 基因结构

Boocock 等人（2003）确定 SBDS 基因包含 5 个外显子，跨度 7.9 kb。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Boocock 等人（2003）将 SBDS 基因定位到染色体 7q11。SBDS 和相邻基因驻留在本地复制的 305 kb 块中。旁系同源复制子位于远端 5.8 Mb 处，包含未处理的 SBDS 假基因副本（指定为 SBDSP）。假基因转录本与 SBDS 97% 相同，并且包含破坏编码潜力的缺失和核苷酸变化。

▼ 基因功能

Austin 等人（2005）发现SBDS蛋白存在于正常对照成纤维细胞的细胞核和细胞质中，但特别集中在核仁内。SBDS 定位具有细胞周期依赖性，G1 和 G2 期为核仁定位，S 期为弥漫性核定位。SBDS 的核仁内定位为其在核糖体 RNA（rRNA）加工中的假定作用提供了进一步的支持证据。

加纳帕蒂等人（2007）提出的体外证据表明 SBDS 基因与核糖体 RNA 相关。SBDS 的核仁定位依赖于活跃的核糖体 RNA 转录。来自 SDS 患者的淋巴细胞系对放线菌素 D 表现出超敏反应，放线菌素 D 会抑制 RNA 聚合酶 I，表明核糖体生物合成存在潜在损害。SBDS 与 60S 核糖体前体蛋白一起迁移，并与 28S 亚基（参见 180450）和核磷蛋白（参见 164040）相关。SBDS 敲低显着降低了新合成 rRNA 的产量，尽管无法检测到核糖体亚基的不平衡。

门内等人（2007）鉴定了酵母 SBDS 直系同源物 Sdo1 的功能，表明它对于从 60S 前核糖体中释放和回收核仁穿梭因子 Tif6 至关重要，这是核糖体 60S 成熟和翻译激活的关键步骤。利用全基因组合成遗传阵列作图，他们鉴定了多个 TIF6 功能获得等位基因，这些等位基因抑制了在 sdo1-δ 细胞中观察到的 60S 前核输出缺陷和 Tif6 的细胞质错误定位。Sdo1 似乎在包含延伸因子样 1 的通路中发挥作用，并且它们一起控制核糖体的翻译激活。Menne 等人的数据（2007）将 60S 核糖体亚基成熟缺陷与与白血病易感性相关的遗传性骨髓衰竭综合征联系起来。

奥斯汀等人（2008）发现，在野生型人骨髓基质细胞、淋巴母细胞和皮肤成纤维细胞中，SBDS 与有丝分裂纺锤体共定位并与纯化的微管结合，从而防止基因组不稳定。来自 SDS 患者的原代骨髓基质细胞和淋巴母细胞表现出异常有丝分裂的发生率增加。在正常皮肤成纤维细胞中使用 siRNA 消除 SBDS 基因会导致有丝分裂异常和非整倍性增加，并随着时间的推移而积累。与处理的野生型细胞相比，用诺考达唑（一种微管不稳定剂）处理来自 SDS 患者的原代细胞，导致有丝分裂停滞和细胞凋亡增加。此外，SDS患者细胞对紫杉醇（一种微管稳定剂）有抵抗力。

维蒂洛等人（2010）证明 CLN3（607042）与 SBDS 相互作用。Btn1 和 Sdo1（CLN3 和 SBDS 各自的酿酒酵母直系同源物）之间的蛋白质-蛋白质相互作用是保守的。研究表明，Btn1 的缺失会导致液泡 pH 值和液泡（H+）-ATP 酶（V-ATP 酶）依赖性 H+ 转运和 ATP 水解的改变。维蒂洛等人（2010）发现 Sdo1 缺失菌株降低了液泡 pH 值以及 V-ATP 酶依赖性 H+ 转运和 ATP 水解；这种改变是由于 V-ATP 酶亚基表达减少所致。Btn1 的过度表达或离子载体羰基氰化物氯苯腙（CCCP）的存在会导致缺乏 Sdo1 的酵母生长减少。在正常细胞中，Btn1 的过度表达反映了 CCCP 的效果，由于 V-ATP 酶依赖性 H+ 转运和 ATP 水解耦合的改变，两者都会导致液泡 pH 值升高。维蒂洛等人（2010）提出 Sdo1 和 SBDS 分别调节 Btn1 和 CLN3。

Raaijmakers 等人（2010）证明，Dicer1（606241）的缺失会破坏造血的完整性，特别是在小鼠骨祖细胞中，但在成熟的成骨细胞中则不然。导致骨髓增生异常，并出现急性髓性白血病，这种白血病在具有完整 Dicer1 的同时获得了多种遗传异常。检查骨祖细胞中因 Dicer1 缺失而改变的基因表达，发现 Sbds 的表达减少，该基因在 Shwachman-Bodian-Diamond 综合征（一种人类骨髓衰竭和白血病易感病症）中发生突变。小鼠骨祖细胞中 Sbds 的缺失会导致骨髓功能障碍并伴有骨髓增生异常。因此，Raaijmakers 等人（2010）得出的结论是，干扰基质细胞的特定间充质亚群可能会扰乱异源细胞的分化、增殖和凋亡，并破坏组织稳态。此外，Raaijmakers 等人（2010）得出结论，原发性基质功能障碍可导致继发性肿瘤疾病，支持生态位诱导肿瘤发生的概念。

Ball 等人使用亲和捕获和质谱分析法（2009）开发了 SBDS 相互作用组，并报道了具有不同分子功能的 SBDS 结合伙伴，特别是大核糖体亚基的成分和参与 DNA 代谢的蛋白质。免疫共沉淀证实了 SBDS 与核糖体大亚基蛋白 RPL4（180479）以及 DNA-PK（PRKDC; 600899）和 RPA70（RPA1; 179835）之间的相互作用，这两种蛋白在 DNA 修复中发挥着关键作用。SBDS 耗尽的 HEK293 细胞对多种类型的 DNA 损伤以及化学诱导的内质网应激高度敏感，表明 SBDS 在响应细胞应激中发挥作用。HEK293 细胞对紫外线照射的 SBDS 依赖性超敏反应可以与 SBDS 在翻译中的作用区分开来。

芬奇等人（2011）表明，GTP 和重组人 SBDS 和延伸因子样 1（EFL1 或 EFTUD1）协同触发从 Sbds 缺陷小鼠肝脏分离的 pre60S 核糖体释放人 EIF6（602912）。EFL1 和 SBDS 在体外孤立且非协同地结合至 60S 亚基。60S 亚基激活 EFL1 的 GTP 酶活性，但需要 SBDS 来刺激 EIF6 释放。具有不同 SDS 相关错义突变的两个 SBDS 突变体增强 EFL1 60S 依赖性 GTP 酶活性的能力有所不同，但均未触发 EIF6 释放。芬奇等人（2011）得出结论，SBDS 和 EFL1 催化翻译激活，并提出 SDS 是一种核糖体病，是由 GTP 水解与 EIF6 释放解偶联引起的。

加西亚-马尔克斯等人（2015）确定 EFL1 对 GTP 的亲和力比对 GDP 计算的亲和力低 10 倍。EFL1 与 SBDS 的结合不会改变 EFL1 对 GTP 的亲和力，但显着降低了其对 GDP 的解离常数。因此，SBDS 充当 EFL1 的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），通过释放 GDP 促进 EFL1 的激活。加西亚-马尔克斯等人（2015）得出结论，SBDS 耦合 EFL1 水解 GTP 释放的能量，以从 60S 核糖体亚基表面释放 EIF6。他们进一步发现，在 Shwachman-Diamond 综合征患者中发现的 SBDS 突变破坏了 SBDS 与 EFL1 的相互作用，并阻止了 SBDS 对 EFL1 对鸟嘌呤核苷酸亲和力的调节。

▼ 孤立的生化特征

，Savchenko 等人（2005）和 Shammas 等人（2005）确定了 SBDS 的 Archaeglobus fulgidus 直系同源物的晶体结构。他们发现 A. fulgidus Sbds 呈现出高度保守的 3 结构域结构，由具有新颖的 3 维折叠结构的 N 端结构域、包含翼状螺旋-转角-螺旋基序的中心结构域以及与 RNA 结合蛋白具有结构同源性的 C 端结构域组成。

▼ 分子遗传学

Shwachman-Diamond 综合征 1

布科克等人（2003）报道了来自 158 个 Shwachman-Diamond 综合征家庭的受影响个体的 SBDS 基因突变（SDS1; 260400）。基因转换突变占与 Shwachman-Diamond 综合征相关等位基因的 74.4%（316 个等位基因中的 235 个）。观察表明，由于 SBDS 与其假基因之间的重组，已经发生了基因转换。89% 的 Shwachman-Diamond 综合征患者（158 人中的 141 人）发现了转化突变。布科克等人（2003）表明转换事件仅限于外显子 2 中跨越约 240 bp 的短片段。Boocock 等人在 141 个具有转换突变的 Shwachman-Diamond 综合征家庭中的 79 个家庭中（2003）发现受影响的个体在 SBDS 基因的外显子 2 中存在 2 个突变的复合杂合子：183-184TA-CT（607444.

在一项针对日本 SDS 患者的研究中，Nakashima 等人（2004）同样发现了由基因转换引起的 SBDS 基因突变。基因转换事件的位点各不相同，从内含子 1 延伸到外显子 3。

据报道，7 号染色体异常与 Shwachman-Diamond 综合征相关，尤其是同染色体 i（7）（q10）。Mellink 等人在一名 25 岁的 SDS 患者中进行了研究，该患者患有轻度再生障碍性贫血，但没有表现出骨髓增生异常或白血病转化的迹象（2004）在骨髓中鉴定出同染色体 i（7）（q10），并在 SBDS 基因中鉴定出 2 个不同的突变：1 个等位基因中存在 183-184TA-CT 突变，另一个等位基因中存在剪接位点突变 258+2T-C。这两种突变是 Boocock 等人的研究中最常见的（2003）。梅林克等人（2004）得出结论，同染色体7q现象可能与SDS患者恶性转化的发病机制有非常间接的关联。

奥斯汀等人（2005）描述了 7 名 Shwachman-Diamond 综合征患者和健康对照者的 SBDS 蛋白表达和细胞内定位。正如基因突变预测的那样，4 名 SDS 患者没有表现出可检测到的全长 SBDS 蛋白。一名 IVS2DS+2T-C 突变（607444.0002）纯合子患者的 SBDS 蛋白表达水平较低。第二名患者携带错义突变，表达低水平的 SBDS 蛋白。第三名患者没有携带可检测到的基因突变，但表达了野生型水平的 SBDS 蛋白，这进一步支持了越来越多的证据表明其他基因可能有助于该疾病表型的发病机制。

Yamada 等人通过对 2 名 SDS 患者进行 Sanger 测序（2020）鉴定了 SBDS 基因中的复合杂合突变：一个等位基因上有 c.258+2T-C，另一个等位基因上有 c.183-184TA-CT 和 c.201A-G。然而，这两名患者的全外显子组测序均未鉴定出 c.183-184TA-CT 和 c.201A-G 变异。山田等人（2020）的结论是，由于无法区分 SBDS 和 SBDSP1 假基因，导致读取错误映射，因此全外显子组分析遗漏了这些变异。Yamada 等人通过 RNAseq 对两名患者的血液样本进行转录组分析，鉴定出所有 3 个变异（2020）得出结论，RNA-seq 是诊断 SDS 的有效方法。

再生障碍性贫血，易感性

卡拉多等人（2007）在 91 名不相关的再生障碍性贫血患者（609135）中，有 4 名患者鉴定出 SBDS 基因中 IVS2DS+2T-C 突变（607444.0002）的杂合性。与其他再生障碍性贫血患者相比，这些患者平均更年轻（5 至 19 岁）。接受测试的两名母亲都是突变携带者；这两人和另一位未接受检测的母亲都有亚临床轻度贫血病史。杂合突变携带者SBDS蛋白表达部分缺失，表明单倍体不足。尽管在患者的粒细胞中观察到端粒缩短，但淋巴细胞的端粒长度正常。再生障碍性贫血患者均未出现 SDS 中所见的胰腺外分泌功能衰竭或骨骼异常。4 名先证者之一也是 TERT 基因中推测致病性变异的杂合子（187270）。这些患者的预后很差，有 2 人死亡。卡拉多等人（2007）得出结论，SBDS 缺乏会导致端粒缩短，从而导致骨髓衰竭，从而表明 SBDS 在维持端粒长度方面发挥着作用。

▼ 基因型/表型相关性

库伊珀斯等人（2005）对 20 名患有临床 SDS 的无关患者的 SBDS 基因进行了测序，并在 15 名患者（75%）中鉴定出突变，其中 11 名患者具有相同的复合杂合性（参见 607444.0001 和 607444.0002）。作者在 5 年的随访中检查了血液学参数，观察到 43% 的人出现持续性中性粒细胞减少症，但没有细胞凋亡，且与趋化缺陷或感染率无关。无论体内中性粒细胞绝对计数如何，在所有接受 SDS 检测的患者中均观察到异常粒细胞-单核细胞集落形成（14 名患者中的 14 名），而红细胞和骨髓细胞集落形成较少受到影响（14 名患者中的 9 名）。在没有骨髓增生异常的情况下，19 名患者中有 5 名出现细胞遗传学畸变。库伊珀斯等人（2005）得出的结论是，在基因证明患有 SDS 的患者中，

▼ 动物模型

张等人（2006）报道称，Sbds 基因的缺失导致小鼠在胚胎第 6.5 天之前早期死亡。杂合突变小鼠具有正常表型，与野生型同窝小鼠无法区分。

芬奇等人（2011）还发现小鼠中 Sbds 缺失会导致胚胎死亡。Sbds -/- 小鼠的肝脏表现出明显的组织学异常，门静脉和中央静脉之间的结构紊乱，肝细胞外观退化，肝细胞坏死的分散的包膜下区域伴有相关的急性炎症反应。删除 Sbds 的肝脏提取物显示游离细胞质 40S 和 60S 亚基以及 43S 起始复合物的积累，这些复合物在 AUG 起始密码子处停滞，等待 60S 亚基的结合，表明核糖体亚基连接缺陷。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 SHWACHMAN-DIAMOND 综合征 1
SBDS、LYS62TER
Boocock 等人在 141 个患有 Shwachman-Diamond 综合征（SDS1; 260400）且具有转换突变的家庭中的 79 个家庭中进行了研究（2003）发现受影响的个体在 SBDS 基因的外显子 2 中存在 2 个突变的复合杂合子：183-184TA-CT 和 258+2T-C（IVS2DS+2T-C; 607444.0002）。二核苷酸改变 183-184TA-CT 引入了框内终止密码子（lys62 至 ter；K62X）。258+2T-C突变预计会破坏内含子2的供体剪接位点；它导致 8-bp 缺失，这与在位置 251-252 处使用上游隐性剪接供体位点一致。258+2T-C 和由此产生的 8-bp 缺失导致编码蛋白通过移码过早终止。44个家系中存在258+2T-C与另一个等位基因的复合杂合性。在7个家族中，258+2T-C存在纯合性。没有观察到 183-184TA-CT 纯合性的发生率。Boocock 等人发现了 SBDS 基因的 8 个等位基因（2003）在 SDS 患者中，183-184TA-CT 和 258+2T-C 变化均位于同一等位基因上。

Kuijpers 等人在 11 名 SDS 患者中（2005）鉴定了 SBDS 基因中 K62X 和 258+2T-C 突变的复合杂合性。

Yamada 等人通过对 2 名 SDS 患者进行 Sanger 测序（2020）鉴定了 SBDS 基因中的复合杂合突变：一个等位基因上有 c.183-184TA-CT 和 c.201A-G，另一个等位基因上有 c.258+2T-C。然而，这两名患者的全外显子组测序均未鉴定出 c.183-184TA-CT 和 c.201A-G 变异。山田等人（2020）的结论是，由于无法区分 SBDS 和 SBDSP1 假基因，导致读取错误映射，因此全外显子组分析遗漏了这些变异。Yamada 等人通过 RNAseq 对两名患者的血液样本进行转录组分析，鉴定出所有 3 个变异（2020）得出结论，RNA-seq 是诊断 SDS 的有效方法。

.0002 Shwachman-Diamond 综合征 1
再生障碍性贫血，易感性，包括
SBDS、IVS2DS、TC、+2
Shwachman-Diamond 综合征 1

讨论 Boocock 等人在 Shwachman-Diamond 综合征（SDS1; 260400）患者的复合杂合状态下发现的 SBDS 基因（IVS2DS+2T-C）剪接位点突变（2003）和 Kuijpers 等人（2005），参见 607444.0001。布科克等人（2003）将此突变称为 258+2T-C。

中岛等人（2004）在 4 个患有 SDS 的日本家庭的受影响成员中发现了这种突变，使其成为最普遍的突变。复发性基因转换被认为是复发的最可能解释，而不是奠基者效应。

再生障碍性贫血，易感性

卡拉多等人（2007）在 91 名不相关的再生障碍性贫血患者中，确定了 4 名 IVS2DS+2T-C 突变的杂合性（609135）。与其他再生障碍性贫血患者相比，这些患者平均更年轻（5 至 19 岁）。接受测试的两名母亲都是突变携带者；这两人和另一位未接受检测的母亲都有亚临床轻度贫血病史。杂合突变携带者SBDS蛋白表达部分缺失，表明单倍体不足。尽管在患者的粒细胞中观察到端粒缩短，但淋巴细胞的端粒长度正常。再生障碍性贫血患者均未出现 SDS 中所见的胰腺外分泌功能衰竭或骨骼异常。4 名先证者之一也是 TERT 基因中推测致病性变异的杂合子（187270）。

.0003 Shwachman-Diamond 综合征 1
SBDS、ASN8LYS
来自 Shwachman-Diamond 综合征个体的 1 个等位基因（SDS1；260400），Boocock 等人（2003）在 SBDS 基因中发现了 24C-A 颠换，预计会导致 asn8 到 lys（N8K）氨基酸变化。另一个等位基因的突变尚未确定。

.0004 SHWACHMAN-DIAMOND 综合征 1
SBDS，1-BP INS，96A
在 4 个患有 Shwachman-Diamond 综合征的日本家庭的受影响成员中（SDS1；260400），Nakashima 等人（2004）发现 SBDS 基因中 2 个反复突变的复合杂合性：IVS2DS+2T-C（607444.0002）和外显子 1 中的 1-bp 插入（96insA）。