联合氧化磷酸化缺陷 3; COXPD3

• 脑肌病、呼吸衰竭和乳酸中毒
• 同心性心肌病、肌张力减退和乳酸中毒

▼ 临床特征

斯梅廷克等人（2006） 报道了 2 名无关的 COXPD3 患者。 第一个先证者是土耳其近亲父母的孩子。 肌肉张力低下、吸吮无力和严重乳酸性酸中毒是最初的临床体征和症状，随后出现横纹肌溶解并伴有肌酸激酶值升高。 全身抽搐在出生第三天开始。 尽管经过强化治疗，该患者还是在 7 周岁时死于进行性脑肌病和呼吸衰竭。 第二个先证者是库尔德犹太血亲父母的后代。 这位母亲报告说，整个怀孕期间胎动很少。 36 岁时，出现冷漠、呼吸不规律和严重肌张力减退的症状。 实验室检查显示严重代谢性酸中毒，血清乳酸水平、血酮水平和血清氨水平升高。 超声心动图检查发现严重同心肥厚型心肌病，收缩力正常。 死亡发生在 7 周大时。

斯密茨等人（2011） 报道了一名 COXPD3 患者，其特征是出生后 3 天内出现乳酸酸中毒和肌张力低下，并在出生后几个月内死亡。 该患者患有脑肌病和肥厚性心肌病，以及肝肿大。 成纤维细胞和肌肉组织表现出复合体 I、III 和 IV 的联合缺陷。

沙姆塞尔丁等人（2012） 报道了一名来自智利的 2 个月大的女孩患有宫内生长迟缓和新生儿肌张力低下。 她的反应很差，喂养很差，还有乳酸性酸中毒。 肌肉活检显示红色纤维参差不齐、COX 缺乏以及线粒体复合物 I 和 IV 活性降低。 她在 2 个月大时去世。 之前的一位同胞死于乳酸性酸中毒。

阿霍拉等人（2014） 报道了 2 名芬兰姐妹，她们的父母无关，她们患有 COXPD3。 其中一名在 10 个月大时出现扩张型心肌病，另一名在 16 个月大时出现肥厚性心肌病。 随着时间的推移，心功能障碍得到缓解，并且在药物治疗后，两人的心功能都保持稳定。 一名患者在学龄期间表现出认知功能下降，脑 MRI 显示基底神经节的信号强度与 Leigh 综合征一致（LS; 256000）。 另一名患者有轻度学习困难，脑成像正常。 两人在青少年时期都出现了视神经萎缩和视力障碍。 两名女孩分别在 21 岁和 15 岁时出现轻度肌无力，并有轻度轴突感觉运动神经病的迹象。 受影响更严重的女孩经常出现肌张力障碍运动。 她的肌肉活检显示合并线粒体呼吸缺陷，复合物 I+III（正常值的 32%）和复合物 IV（正常值的 45%）活性降低。 受影响较轻的女孩的肌肉活检显示复杂 IV 缺陷（正常的 18%）。 一名无亲属关系的芬兰男孩在 15 岁时出现视神经病变； 脑部核磁共振检查正常。 他的躯干和四肢有轻度震颤，平衡困难，电生理学研究显示，腓肠神经活检显示，周围轴突神经病变与有髓轴突缺失有关。 他没有心脏症状，认知功能正常。 肌肉活检显示一些 COX 缺陷纤维，但呼吸链酶活性正常。 阿霍拉等人（2014） 强调了这种疾病的表型变异性，并指出婴儿期的心功能障碍可能会随着时间的推移而改善。

▼ 分子遗传学

Smeitink 等人在 2 名不相关的 COXPD3 患者中进行了研究（2006） 鉴定了 TSFM 基因中的纯合突变（R333W; 604723.0001）。 相同的突变与不同的临床表型相关这一事实表明，线粒体翻译装置的遗传修饰剂可能发挥了作用。

斯密茨等人（2011） 在一名 COXPD3 患者的 TSFM 中发现了纯合 R333W 突变，该患者属于 27 名合并 OXPHOS 缺陷患者的队列中的一部分。

沙姆塞尔丁等人（2012） 在一名患有致死性 COXPD3 的智利婴儿中发现了 TSFM 中的纯合 R333W 突变。 该突变是通过外显子组测序鉴定的。

Ahola 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名芬兰患者中发现了 COXPD3 的不同临床表现（2014） 鉴定了 TSFM 基因中的复合杂合突变（604723.0002-604723.0004）。