血栓性血小板减少性紫癜，遗传性; TTP

遗传性、婴儿或成人发病的血栓性血小板减少性紫癜
先天性血栓性血小板减少性紫癜 - 微血管病性
溶血性贫血
家族性血栓性微血管病
厄肖-舒尔曼综合征；USS
SCHULMAN-UPSHAW 综合征
UPSHAW 因子缺乏
先天性微血管病性溶血性贫血
家族性血栓性血小板减少性紫癜

▼ 说明

遗传性血栓性血小板减少性紫癜（TTP），也称为Upshaw-Schulman综合征（USS），是一种罕见的常染色体隐性遗传性血栓性微血管病（TMA）。临床上，TTP 急性期的定义是微血管病性机械性溶血性贫血、严重血小板减少症和内脏缺血。遗传性 TTP 占 TTP 病例的 5%，主要由 ADAMTS13 基因中的双等位基因突变引起，或者在极少数情况下，由与单核苷酸多态性（SNP）簇相关的单等位基因 ADAMTS13 突变引起；大多数 TTP 病例（95%）是通过自身免疫机制获得的（参见 188030）。与成人发病的 TTP 相比，遗传性 TTP 在儿童发病的 TTP 中更为常见，并且其临床表现随发病年龄的变化而显着不同。儿童发病的 TTP 通常始于新生儿期，具有血液学特征和严重黄疸。相比之下，几乎所有成人发病的遗传性 TTP 病例都是在儿童期未发病的女性第一次怀孕期间被发现的（Joly 等人的总结，2018）。

▼ 临床特征

Upshaw（1978）描述了一位女性，她在正常血浆中先天性缺乏一种可以逆转微血管病性溶血和血小板减少症的因子，这表明该因子对血小板和红细胞的存活很重要。先证者是无血缘关系父母的独生子，出生时右桡骨和尺骨发育不全，右手有龙虾爪畸形。在生命的前 12 年里，她每年会出现 6 至 10 次高烧、瘀点皮疹、严重血小板减少症和严重贫血。她对输血反应显着，而肾上腺皮质类固醇和脾切除术则无济于事。12 岁以后，发作次数减少到每年 3 或 4 次。

舒尔曼等人的患者可能也存在同样的疾病（1960），一名 8 岁女孩患有血小板减少症，输血或血浆有反应。假定缺乏负责巨核细胞成熟和血小板产生的刺激因子。家族史为阴性。母亲的血浆诱导正常的血小板反应，而父亲的血浆则导致次最大反应。舒尔曼等人的病人（1960）由于她从一个城市搬到另一个城市，许多医生都对她进行了研究。脾切除术没有任何益处。1965 年，在经历了 5 个月的血小板减少症（期间未接受静脉血浆输注）后，她出现了类似于肾小球肾炎的复杂症状，并经肾活检证实（Abildgaard 和 Simone，1967）。重新引入血浆治疗后症状得到缓解。1973年，患者在怀孕期间患有先兆子痫，但生下了一个足月的正常男孩。McDonald（1977）还假设该患者缺乏血小板生成素样物质。1975 年和 1976 年从该患者身上保存的血浆具有正常水平的纤连蛋白（Goodnough 等，1982）。Rennard 和 Abe（1979）证明 Upshaw（1978）患者缺乏冷不溶性球蛋白（纤连蛋白），但其他 4 名血栓性血小板减少性紫癜患者则没有。1975 年和 1976 年从该患者身上保存的血浆具有正常水平的纤连蛋白（Goodnough 等，1982）。Rennard 和 Abe（1979）证明 Upshaw（1978）患者缺乏冷不溶性球蛋白（纤连蛋白），但其他 4 名血栓性血小板减少性紫癜患者则没有。1975 年和 1976 年从该患者身上保存的血浆具有正常水平的纤连蛋白（Goodnough 等，1982）。Rennard 和 Abe（1979）证明 Upshaw（1978）患者缺乏冷不溶性球蛋白（纤连蛋白），但其他 4 名血栓性血小板减少性紫癜患者则没有。

小泉等人（1981）描述了一位患有血小板减少症和微血管病性溶血性贫血的患者，但通过血浆给药似乎有所改善。纤连蛋白的血浆浓度正常，静脉注射纤连蛋白没有任何益处。筱原等人（1982）报道了一名日本女孩的病例，该女孩具有类似的临床特征，对血浆输注有反应。从新生儿期起就存在溶血性贫血、血小板减少、循环红细胞扭曲和破碎以及骨髓巨核细胞增多。他们将这种情况称为“先天性微血管病性溶血性贫血”，并认为它与血栓性血小板减少性紫癜不同。

Wallace 等人描述了 4 名受影响的同胞（2 名男性，2 名女性）（1975），该疾病在 3. Kirchner 等人中是致命的（1982）描述了母亲和女儿的这种疾病。女儿的疾病主要以肾功能不全为特征，最符合成人溶血性尿毒症综合征，而母亲的疾病（包括神经系统表现和发烧）最符合血栓性血小板减少性紫癜。梅里尔等人（1985）报告了 2 例血栓性微血管病的特定病例，以及北卡罗来纳州黑人家庭 2 代中的 3 例可能的病例。所有受影响的成员均出现急性肾功能衰竭和加速高血压。

木下等人（2001）报道了 2 名无血缘关系的女孩分别在 4 岁时和 11 个月时出现 USS 症状。其中一名女孩11岁时因左侧颈内动脉血栓闭塞而出现右侧偏瘫。两个女孩每两周接受一次新鲜冰冻血浆输注。

利维等人（2001）研究了 4 个 TTP 谱系。除 2 名患者在 4 岁和 8 岁时经历首次 TTP 发作外，所有患者均在出生时就诊；然而，这两个人都有在新生儿时发病的同胞。所有患者都有慢性复发病程，并对血浆输注有反应。在 7 名受影响个体的血浆中测量了冯维勒布兰德因子裂解蛋白酶（VWFCP）的活性（参见发病机制），结果发现其活性为正常值的 2% 至 7%；没有患者的抑制剂检测呈阳性。受影响个体父母的蛋白酶血浆水平为0.51至0.68单位/ml，与杂合携带者状态一致。患者和父母的高危同胞的水平呈双峰分布，

Moake（2002）回顾了血栓性微血管病。家族性 TTP 与 ADAMTS13 活性血浆水平低于正常水平的 5% 相关。该疾病通常出现在婴儿期或儿童期，但有时直到很久以后才明显（Furlan 和 Lammle，2001）。在某些获得性特发性 TTP 病例中发现了针对 ADAMTS13 的自身抗体。与药物噻氯匹定有关联。

Upshaw-Schulman 综合征（USS）最初被报道为一种反复发作的血小板减少症和溶血性贫血的疾病复合体，输注新鲜冰冻血浆后可迅速缓解。患者通常在新生儿期或婴儿早期出现临床症状。事实上，最早也是最常见的临床表现是严重高胆红素血症，出生后不久库姆斯试验呈阴性，需要换血。长期以来，儿科血液科医生比普通医生更熟悉这种疾病，并且对该疾病有多种不同的名称，例如慢性复发性 TTP、先天性微血管病性溶血性贫血（MAHA）和家族性 TTP/HUS。

Kremer Hovinga 和 George（2019）回顾了遗传性血栓性血小板减少性紫癜的诊断、发病机制和治疗。诱发因素包括出生（严重的新生儿黄疸）、过量饮酒，尤其是怀孕，在妊娠早期或中期会出现早产和子痫。缺乏长期结果的数据。

成人发病的遗传性 TTP

Fujimura et al.（2008） reported 9 Japanese women from 6 families with genetically confirmed USS who were diagnosed with the disorder during their first pregnancy. Six of the 9 had episodes of thrombocytopenia during childhood misdiagnosed as autoimmune idiopathic thrombocytopenic purpura（AITP; 188030）. Thrombocytopenia occurred during the second to third trimesters in each of their 15 pregnancies, often followed by TTP. Of 15 pregnancies, 8 babies were stillborn or died soon after birth, and the remaining 7 were all premature except 1, who was born naturally following plasma infusions to the mother that had started at 8 weeks' gestation. All women had severely deficient ADAMTS13 activity. Fujimura et al.（2008） emphasized the importance of measuring ADAMTS13 activity in the evaluation of thrombocytopenia during childhood and pregnancy.

乔利等人（2018）报道了法国血栓性微血管病（TMA）登记处的 20 个成年发病先天性 TTP 家庭的 22 名患者。在所有患者中，TTP 都是由怀孕引发的；没有人在出生时、儿童时期或任何产科环境之外出现任何 TMA 症状。通过 ELISA，20 名接受测试的患者中有 11 名可检测到 ADAMTS13 抗原，尽管其水平非常低（0.034-0.201 微克/毫升）。在 17 名接受测试的患者中，有 10 名患者可检测到 ADAMTS13 活性（3 至 10 IU/dL），并且 3 名患者在首次妊娠诱发的急性 TTP 发作几年后的缓解期恢复了可检测到的 ADAMTS13 活性，范围为 12 至 20 IU/dL。

Kremer Hovinga 和 George（2019）指出，成人发病的遗传性 TTP 最常由怀孕引起。作者简要描述了 2 名成人发病的遗传性 TTP 患者，其中一名 18 岁男性，因过量饮酒后出现腹痛和呕吐数天，另一名原本健康的 34 岁女性，在第一次怀孕第 13 周因浆液性视网膜脱离而突然视力丧失。

哈姆鲁恩等人（2020）报道称，5 名已知患有遗传性 TTP（在第一次复杂妊娠中被诊断）的女性通过每周监测血细胞计数并在血小板计数低于 150,000 时注射血浆，成功怀孕 8 次。作为回应，Kremer Hovinga 和 George（2020）报告称，由于早在妊娠 7 周时就报告了 hTTP 并发症，因此他们在确认妊娠后立即开始血浆预防。最初每两周注射 10 至 15 毫升/公斤，如果女性的血小板计数下降，则在妊娠中期或更早每周注射一次。他们的目标是将这名妇女的血小板计数维持在正常水平，即高于每立方毫米 150,000 个。

▼ 遗传

Furlan 等人（1997）报道了 2 名患有慢性复发性 TTP 的兄弟，他们缺乏 VWF 裂解蛋白酶。除了这些兄弟之外，弗兰等人（1998）发现 3 名同胞完全缺乏蛋白酶：2 名姐妹在怀孕期间首次出现 TTP，而她们缺乏蛋白酶的兄弟则没有该疾病的症状。该家族另外三名未受影响的兄弟姐妹（2 名兄弟和 1 名姐妹）的 VWF 裂解蛋白酶活性正常。据报告，第三个家庭有 2 名兄弟受到影响。Furlan 的 3 个家族均未建立近亲关系（1999 年）。有人认为该疾病为常染色体隐性遗传。

▼ 诊断

Kremer Hovinga 和 George（2019）指出，患者的年龄可能有助于区分获得性 TTP 和遗传性 TTP，获得性 TTP 在幼儿中比在成人中少见得多。功能性 ADAMTS13 抑制剂或抗 ADAMTS13 免疫球蛋白 G（IgG）抗体滴度升高不利于遗传性 TTP 的诊断。诊断遗传性 TTP 的一个重要线索是缓解后严重 ADAMTS13 缺陷的持续存在。此外，遗传性 TTP 患者可能会出现短暂性脑缺血发作（TIA），但没有血小板减少或溶血迹象。血小板减少症可能并不严重，患者可能会出现急性肾损伤。最后，遗传性 TTP 患者在 1 次或几次血浆置换后迅速康复。

▼ 发病机制

莫克等人（1982）在 4 名患者的血浆中发现了异常大的血管性血友病因子（ULVWFM）多聚体，其中包括 Schulman 等人报道的女孩（1960），患有慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜，并提出这些是“凝集”物质。这些异常大的多聚体甚至比正常血浆中最大的 VWF 多聚体还要大，并且类似于人类内皮细胞分泌的巨大 VWF 形式的亚组。内皮细胞逆行分泌后，这些异常大的多聚体缠结在上皮下纤维成分中，从而在血管损伤后最大化 VWF 介导的血小板与内皮下的粘附。通常，等离子体中的处理活动可以防止高度粘合，异常大的多聚体在分泌到血液中后不会走得很远或停留很长时间。Moake（1998）提出，患有慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜的患者在处理这些异常大的多聚体时存在缺陷，这使得他们容易周期性复发。

弗兰等人（1996）和 Tsai（1996）孤立报道，正常血浆中的含金属蛋白水解酶（金属蛋白酶）会裂解 VWF 单体亚基中第 842 位酪氨酸和第 843 位蛋氨酸之间的肽键，从而降解大多聚体。这种冯维勒布兰德因子切割蛋白酶是由 Furlan 等人发现的（1997） 4 例慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜患者，其中 2 人为兄弟。由于血浆中未检测到该酶的抑制剂，因此该缺陷被归因于蛋白酶的产生、存活或功能异常。

弗兰等人（1998）研究了 30 名 TTP 患者和 23 名溶血尿毒症综合征患者的血浆样本。在 24 名非家族性 TTP 患者中，20 名患者在急性事件期间患有严重的蛋白酶缺乏症，4 名患者患有中度蛋白酶缺乏症。在 24 名患者中的 20 名（测试的所有 5 个血浆样本中）中发现的 VWF 抑制剂被证明是 IgG 抗体。弗兰等人（1998）发现 6 名家族性 TTP 患者缺乏 VWFCP 活性，但没有抑制剂，而所有 10 名家族性溶血尿毒症综合征患者的蛋白酶活性均正常。在 5 名家族性溶血性尿毒症综合征患者和 7 名非家族性溶血性尿毒症综合征患者中研究了蛋白酶对冯维勒布兰德因子的体外蛋白水解降解，发现所有 12 名患者功能正常。弗兰等人（1998）得出结论，非家族性 TTP 是由 VWFCP 抑制剂引起的，而家族性 TTP 是由蛋白酶的体质缺陷引起的。溶血尿毒症综合征患者并不存在 VWFCP 缺乏或冯维勒布兰德因子缺陷，从而导致其对蛋白酶产生抗性。

Tsai 和 Lian（1998）发现 37 名急性血栓性血小板减少性紫癜患者体内严重缺乏冯维勒布兰德因子裂解酶。缓解期患者的 16 份血浆样本中未检测到缺陷。在疾病急性期获得的 39 个血浆样本中，有 26 个检测到对蛋白酶的抑制活性。抑制剂是 IgG 抗体。

塔蒂等人（2013）分别使用免疫荧光显微镜和免疫组织化学分析证明补体 C3（120700）和 C5b（120900）-C9（120940）沉积在 2 名 TTP 患者的肾皮质中。流式细胞术分析表明，TTP 患者的血浆中补体包被的内皮颗粒含量显着高于对照血浆。组胺刺激的肾小球内皮细胞暴露于患者富含血小板的血浆或患者贫血小板血浆与正常血小板的组合，通过替代途径，在剪切条件下体外灌注系统中诱导 C3 沉积在 VWF 血小板串和内皮细胞上。当细胞暴露于对照血浆或经 EDTA 处理的患者血浆或已热灭活的血浆时，未检测到补体。塔蒂等人。

▼ 临床管理

Kinoshita 等人报道的 2 例 USS 患者（2001），八木等人（2001）通过在高剪切应力下使用患者血浆和正常洗涤血小板的混合物分析血小板聚集，研究了 ULVWFM 和血小板减少症之间的关系。患者血浆的高剪切应力诱导的血小板聚集显着增强，通过给予新鲜冰冻血浆几乎完全正常化。结果表明，USS 患者的血小板减少症是由 ULVWFM、血小板和微循环中产生的高剪切应力共同引起的。

韦塞利等人（2003）指出，由于缺乏具体的诊断标准、未经血浆置换治疗的高死亡率以及血浆置换的风险，TTP 患者的初始治疗很困难。他们对 142 名连续患者的 ADAMTS13 活性进行了前瞻性研究，在开始血浆置换治疗之前进行了测量。在 142 名患者中，有 18 名（13%）发现严重 ADAMTS13 缺陷，在本研究中定义为 ADAMTS13 活性水平低于正常水平的 5%；它仅发生在怀孕/产后（10 名中的 2 名）和特发性（48 名中的 16 名）患者中。在 48 名特发性 TTP 患者中，16 名患有严重 ADAMTS13 缺乏症的患者的表现特征和临床结果各不相同，与 32 名没有严重 ADAMTS13 缺乏症的患者没有区别。

Kremer Hovinga 和 George（2019）在一篇综述中指出，血浆输注用于治疗急性发作和慢性症状复发的患者。他们还讨论了在家使用重组人 ADAMTS13 来治疗这种疾病的方法。

乔利等人（2018）指出，虽然他们的儿童发病 USS 患者表现出严重的疾病，其特征是 47% 的缺血后遗症发生率和高复发率，需要在 82% 的病例中进行有效的预防性血浆治疗，但他们的成年发病患者（完全是妊娠引起的）没有复发，也不需要产科以外的血浆预防。

▼ 制

图利维等人（2001）使用 VWF 裂解蛋白酶的血浆水平作为连锁分析的表型性状。他们使用 382 个多态性微卫星标记分析了受影响个体和其他信息丰富的家庭成员的 DNA。使用共显性模型，在 9q34 上的标记 D9S164 在 0.0 的 θ 下获得了 5.63 的 lod 分数。D9S164 和 4 个侧翼标记的多点分析在标记 D9S164 处产生了 7.37 的最大 lod 分数。

▼ 分子遗传学

Levy 等人通过对家族性 TTP 患者的基因组 DNA 进行分析（2001）在 ADAMTS13 基因中发现了 12 个突变（604134.0001-604134.0012），占所研究的 15 个疾病等位基因中的 14 个。利维等人（2001）证明 ADAMTS13 缺乏是导致血栓性血小板减少性紫癜的分子机制，并表明冯维勒布兰德因子和/或其他 ADAMTS13 底物的生理蛋白水解是正常血管稳态所必需的。

Kokame 等人在 2 个患有 Upshaw-Schulman 综合征的日本家庭中，其特征是先天性 TTP，新生儿发病且频繁复发（2002）报告了 ADAMTS13 基因中的 4 个新突变（604134.0013-604134.0016）。所有先证者的冯维勒布兰德因子裂解蛋白酶活性均低于正常值的 3%；杂合父母中的 VWFCP 活性范围为 30% 至 60%。

在患有 USS 且 VWFCP 活性水平严重降低的患者中，Savasan 等人（2003）鉴定出 ADAMTS13 基因中的纯合突变（604134.0017）。

Joly 等人研究了 22 名成人发病的先天性 TTP 患者（2018），所有患有妊娠引发疾病的患者中，18 例（82%）携带 arg1060-to-trp（R1060W）突变（604134.0025），其中 3 例为纯合性，15 例为杂合性。

范·多兰等人（2019）提供了 2006 年（研究开始）至 2017 年底期间参加国际遗传性血栓性血小板减少性紫癜登记的 123 名患者的数据。疾病发病年龄范围为从出生到 70 岁。所有患者均被认为具有 ADAMTS13 突变双等位基因；一张表列出了47个纯合子和76个复合杂合子，但在正文中指出，在1名患者中，其表型通过血浆输注试验得到证实，仅发现1个突变。最常见的突变是 c.4143_4144dupA（604134.0023），存在于 246 个等位基因中的 60 个，其次是 R1060W（604134.0025），存在于 246 个等位基因中的 13 个。

▼ 历史

Moschcowitz（1924）描述了一名 16 岁女孩突然出现瘀点和苍白，随后迅速瘫痪、昏迷和死亡。尸检时，终末小动脉和毛细血管被透明血栓闭塞，后来确定主要由血小板组成，没有血管周围炎症或内皮剥落。Moschcowitz（1924）怀疑一种“具有凝集性和溶血性的强力毒药”是这种疾病的原因，现在被称为血栓性血小板减少性紫癜。