肌萎缩侧索硬化症9； ALS9

范·埃斯等人 （2009） 报道了一个因 ANG 突变而患有常染色体显性 ALS 的 4 代家族。 受影响的个体具有该疾病的典型症状，包括影响四肢的进行性上运动神经元和下运动神经元丧失，但 1 名患者出现帕金森症，后来出现额颞叶痴呆的症状。 一名专性携带者在 75 岁时并未患上这种疾病，表明外显率不完全。

▼ 测绘

海沃德等人（1999） 和格林威等人（2004） 将染色体 14q11.2 确定为爱尔兰和苏格兰人群中 ALS 的候选区域。

▼ 分子遗传学

格林威等人（2004） 报道了爱尔兰人群中 ALS 与 ANG 基因（rs11701） 中的同义 SNP 之间的关联。 Greenway 等人在来自 5 个孤立人群的 1,629 名 ALS 患者和 1,264 名对照者中进行了研究（2006） 证实了 ALS 和 rs11701 之间的关联。 然而，在爱尔兰和苏格兰人群中观察到了这种关联，但在美国、英国或瑞典人群中却没有观察到这种关联。 格林威等人（2006） 在 15 个人中发现了 ANG 基因（105850.0001-105850.0007） 中的 7 个错义突变，其中 4 人患有家族性 ALS，11 人患有“散发性”ALS。 尽管所有 5 个人群的个体中都存在突变，但 15 名受影响个体中有 12 人具有苏格兰或爱尔兰血统。 参与该研究的所有患者均患有典型的 ALS，尽管 ANG 突变个体患有延髓发病疾病的比例高于预期（60%）。 在具有 K17I（105850.0002） 和 K40I（105850.0006） 突变的爱尔兰和苏格兰个体中，在 ANG 基因座和侧翼区域观察到常见的单倍型，表明存在创始人效应。 格林威等人（2006） 还在瑞典和北爱尔兰种族的个体中发现了 K17E 突变（105850.0003） 的独特共享单倍型。

兰布雷希茨等人（2003） 在 VEGF（192240） 启动子和前导序列中发现了 ALS 风险单倍型，导致瑞典和英国 ALS 人群中 VEGF 转录减少。 尽管 VEGF 被认为是 ALS 的修饰因子，但在 ALS 患者中尚未发现该基因的突变。 相比之下，Greenway 等人的研究（2006） 确定 ANG 突变是 ALS 发展的明显易感因素，特别是在爱尔兰或苏格兰血统的个体中。 这些发现进一步证明缺氧诱导基因的变异在 ALS 中具有重要作用。

Wu 等人在 298 名无关的北美 ALS 患者中，有 4 名患者进行了研究（2007） 鉴定了 ANG 基因中的 4 种不同的杂合突变（参见例如 105850.0008-105850.0009），包括先前报道的 K17I 突变。 功能表达研究表明所有突变蛋白的血管生成功能均丧失。

盖莱拉等人（2008） 在 737 名意大利 ALS 患者中的 9 名（1.2%） 中发现了 7 种不同的 ANG 突变（例如，参见 105850.0010）。 与散发性疾病患者（1.0%）相比，家族性疾病患者的突变频率（2.3%）更高。 盖莱拉等人（2008） 在他们的队列（包括 515 名对照者）中发现 ALS 和 rs11701 之间没有关联。

波贝尔等人（2008） 在 855 名法国散发性 ALS 患者中的 3 名中发现了 2 种不同的突变（例如，参见 105850.0007）。 他们没有观察到 rs11701 与队列中的疾病之间的关联。

范·埃斯等人（2009） 在患有 ALS 的 4 代家庭中，确定了受影响个体的 K17I 突变杂合性。

米勒坎普斯等人（2010） 在 162 名患有家族性 ALS 的法国先证者中，发现了 2 名（0.6%） 存在 K17I 突变。 两者均表现出显性遗传。 然而，其中 1 名 K17I 携带者也被发现携带 FUS 基因杂合突变（R521C；137070.0004），从而导致 ALS6（608030）。