癫痫，家族性局灶，可变灶 4; FFEVF4

FFEVF4 是一种常染色体显性癫痫病，其特征是在生命的最初几年出现局灶性癫痫发作。 一些患者可能有继发性泛化和/或轻度发育缺陷（Vanoye 等人，2014 年总结）。

有关 FFEVF 遗传异质性的讨论，请参阅 FFEVF1（604364）。

▼ 临床特征

瓦诺耶等人（2014） 报告了 4 名无亲属关系的儿童患有早发性局灶性癫痫发作。 1 名患者在新生儿期发病，2 名患者在 16 至 22 个月期间发病，第 4 名患者在 5 岁时发病。 癫痫发作得到了很好的控制，所有人都能够在童年后期停止用药。 两名患者有轻度认知障碍，包括言语迟缓、注意力缺陷多动和学习障碍，但另外两名患者发育正常。 2 名患者的脑成像正常，另外 2 名患者显示非特异性的轻微异常。 三名患者有癫痫家族史，但受影响的家庭成员无法参加研究。

拉马尔等人（2017） 报道了一名 2 岁女孩患有全身发育迟缓、肌张力低下、小头畸形，并在出生第一周出现局灶性癫痫发作。 她还患有自主神经功能障碍，包括与瞳孔扩张和上睑下垂相关的皮肤潮红和出汗。 她无法行走，言语迟缓，整体发育不良。

▼ 细胞遗传学

塞勒等人（2013） 报道了一名 3 岁男孩，其患有精神运动发育迟缓、自闭症特征、严重语言发育迟缓和小头畸形，与染色体 2q24.3 上 291 kb 的间质缺失（包括 SCN2A（182390） 和 SCN3A 基因）相关。 患者没有癫痫发作。 父母 DNA 无法用于研究。

▼ 分子遗传学

Vanoye 等人在 4 名无关的 FFEVF4 患者中（2014） 在 SCN3A 基因中鉴定出 4 种不同的杂合错义突变（参见，例如 182391.0001-182391.0003）。 这些突变是通过对 179 名局灶性癫痫儿科患者的 SCN3A 基因进行基因筛查发现的，这些患者的 SCN1A 基因突变呈阴性。 没有家庭成员可供研究，因此无法分析遗传模式和/或分离。 体外功能表达研究表明，突变导致通道功能的不同缺陷，只有部分突变改变激活和/或失活动力学。 然而，所有突变都会导致在缓慢的去极化电压斜坡期间增加内向电流，这表明通道功能障碍能够增强对阈下去极化输入的响应并促进过度兴奋的网络。 扎曼等人（2018） 指出 Vanoye 等人发现的所有变体（2014） 在 ExAC 数据库中发现频率较低，可能导致通道功能发生微妙变化，或者可能充当风险等位基因。

Lamar 等人在一名患有 FFEVF4 的 2 岁女孩中（2017） 鉴定了 SCN3A 基因中的从头杂合错义突变（L247P; 182391.0004）。 该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 体外功能表达研究表明，由于细胞表面突变体SCN3A的显着减少，突变体通道没有可检测到的钠电流，这表明该突变导致了转移缺陷。 预计细胞表面的通道较少会降低内向电流的强度，这可能有助于疾病的发病机制。 研究结果与功能丧失效应一致。

▼ 动物模型

拉马尔等人（2017） 发现与野生型相比，杂合子 Scn3a +/- 小鼠大脑中的 Scn3a mRNA 和蛋白质水平降低。 突变小鼠对诱发癫痫发作的易感性增加，但没有表现出自发癫痫发作。 杂合子小鼠还表现出运动活动和运动学习的缺陷。 一些突变小鼠表现出局灶性皮质异常，包括皮质层压破坏和内陷。