前脑无裂畸形 2; HPE2

马丁等人（1977）描述了一个有 7 人的亲属患有唇裂和前腭裂、眼距低下、小头畸形、智力低下、脊柱侧弯和慢性便秘的综合征。这种疾病与家族性前脑无裂畸形有相似之处。4 名受影响的男性中有 3 名活过了 20 岁。所有 3 名受影响的女性均在婴儿期早期死亡。虽然没有受影响的男性生出受影响的儿子，但 2 名假定的携带者男性有一个受影响的儿子。

哈拉米洛等人（1988）描述了一个家庭，其中几个人患有不同程度的颅面缺陷组合。受影响最严重的亲属患有前脑无裂畸形，而其他人则只有轻微的面部畸形和双颞叶直径减小。该家庭的一名成员有一颗上颌中央切牙。发生了男性间遗传。

亨内卡姆等人（1991）描述了一个家庭，其中 1 名同胞患有前脑无裂畸形和小头畸形，第二名同胞患有单独小头畸形，而母亲则患有小头畸形，伴有单中上颌切牙、粘膜下腭裂、鼻中隔软骨缺失和眼距过低。

所罗门等人（2009）报道了一个大型亲属，其中至少 15 个跨越 5 代的个体患有不同程度的前脑无裂畸形。先证者在出生时就被确定为有叶型HPE、大头畸形、严重的眼距过低、鼻孔短、鼻孔上翘、人中发育不良和耳朵位置低。在一项家庭审查中，2 名死者具有如命题中所观察到的完全 HPE，5 名死者在婴儿早期因不明原因死亡，至少 9 名死者有微妙的面部微形态，包括短角鼻子、鼻距过低或鼻梁狭窄。遗传分析发现 6 名受影响个体的 SIX3 基因存在杂合突变（W113C；603714.0007）。所罗门等人（2009）评论说，这个家族的研究跨越了 15 年，分析因外显率降低、表达性可变、

Pineda-Alvarez 等人通过对 3 名基因确诊患有 HPE2 的患者进行详细的眼科检查，得出了结论（2011）发现了一些细微的异常，包括屈光不正、角膜直径小、散光、白内障、精细眼球震颤、斜视和视神经发育不良。这些患者属于由 10 名基因确诊的 HPE 患者组成的更大队列中的一部分。所有人都至少有 2 种眼科异常，包括屈光不正、小角膜、小眼球、上睑下垂、外斜视和缺损。这些发现有助于理解 HPE 谱的表型变异性，并表明 HPE 中可能会发生细微的眼内异常。

▼ 遗传

Cantu 等人（1978）描述了连续两代的前脑无裂畸形，并提出常染色体显性遗传。一些杂合子的中面部发育有轻度异常。

Benke 和 Cohen（1983）描述了一个通过前脑无裂儿童确定的亲属，并在 3 代中包含其他 6 名受影响的成员。建议外显率降低的显性遗传。

奥登特等人（1998）审查了 258 份前脑无裂畸形记录，涉及至少 1 名受影响儿童，发现 79 个家庭中有 97 例患有非综合征、非染色体前脑无裂畸形。29%的家庭存在高度的家族聚集性。通过分离分析，Odent 等人（1998）得出结论，具有不完全外显率的常染色体显性遗传（主要外显率为 82%，主要和次要外显率为 88%）是最可能的遗传方式。散发病例占68%，孤立病例后的复发风险预计为13%至14%。

▼ 细胞遗传学

Munke 等人根据 3 名前脑无裂畸形和 2q 染色体各种间质性缺失的患者（1989）假设参与早期胚胎大脑发育的基因位于 2p21 条带中，这是 3 个重叠缺失中最小的一个。格伦迪等人（1989）报道了一例与间质缺失 del（2）（p21p23）相关的联眼独眼和前脑无裂畸形。在几个报道的病例中观察到的细胞遗传学异常表明致病基因位于 2p，特别是 2p21（Hecht 等，1991）。

谢尔等人（1996）报道了 9 名具有 2p21 细胞遗传学缺失或易位的 HPE 患者的分子遗传学特征。他们确定了删除的染色体的亲本起源，并定义了 D2S119 和 D2S88/D2S391 之间的 HPE2 关键区域。作为克隆对正常大脑发育显然至关重要的 HPE2 基因的第一步，他们构建了一个跨越最小缺失重叠区域的 YAC 重叠群。HPE 患者中的几个 YAC 跨越了 3 个不同的 2p21 断点。这些 YAC 将 HPE2 关键区域缩小到小于 1 Mb。

▼ 分子遗传学

Wallis 等人（1999）证明前脑无裂畸形患者的 SIX3 基因（603714.0001-603714.0003）发生突变。

Ribeiro 等人在 6 名巴西 HPE2 患者中进行了研究（2006）在 SIX3 基因中发现了 5 个错义突变和 2 个移码突变。错义突变患者与移码突变患者的比较显示基本上没有差异。这些患者的经验表明，与其他基因突变相比，SIX3 突变会导致前脑无裂畸形更严重的表型。一名患者具有 SIX3 突变双杂合性（603714.0005 和 603714.0006）。3 个突变是父系遗传，2 个是母系遗传，1 个是新生事件。5 名父母突变携带者表现正常。

Bendavid 等人在 94 个患有 HPE 且核型正常的胎儿中（2006）使用短荧光片段定量多重 PCR（QMPSF）筛选 4 个主要 HPE 基因 SHH（600725）、SIX3、ZIC2（603073）和 TGIF（602630）中的微缺失。在 8 个（8.5%）胎儿中发现微缺失：2 个在 SHH，2 个在 SIX3，3 个在 ZIC2，1 个在 TGIF。进一步的分析表明，每个案例中的整个基因都缺失。在 13 个胎儿中发现了 4 个基因中 1 个的点突变。结合 94 个病例的点突变和微缺失实例得出以下百分比：SHH（6.3%）、ZIC2（8.5%）、SIX3（5.3%）和 TGIF（2%）。本达维德等人（2006）报道了使用 2 种互补测定法来检测 HPE 相关的亚显微缺失：使用 4 个主要 HPE 基因和 2 个候选基因（DISP1, 607502 和 FOXA2, 600288）的探针进行多色荧光原位杂交（FISH）测定，然后对选定的样品进行定量 PCR。在 339 例严重 HPE 病例中，有 16 例发现 SHH、ZIC2、SIX3 或 TGIF 微缺失（即有 CNF 发现；4.7%）。相比之下，在 HPE 谱最温和端的 85 名患者中没有发现缺失。Bendavid 等人根据他们的数据（2006）建议将微缺失测试视为前脑无裂畸形评估的一部分，特别是在严重的 HPE 病例中。在 HPE 谱最温和端的 85 名患者中没有发现缺失。Bendavid 等人根据他们的数据（2006）建议将微缺失测试视为前脑无裂畸形评估的一部分，特别是在严重的 HPE 病例中。在 HPE 谱最温和端的 85 名患者中没有发现缺失。Bendavid 等人根据他们的数据（2006）建议将微缺失测试视为前脑无裂畸形评估的一部分，特别是在严重的 HPE 病例中。

▼ 基因型/表型相关性

在 34 名前脑无裂畸形患者中，Dubourg 等人（2004）观察到 SIX3 基因突变与无脑畸形相关。

拉克巴万等人（2009）在 800 名患有 HPE 的先证者和亲属中，有 4.7% 的人发现了 SIX3 突变。总共发现了 138 例 HPE 病例，其中 59 例以前从未报告过。SIX3 突变导致比其他非染色体、非综合征性 HPE 病例更严重的 HPE。根据体外测定的结果，在突变导致蛋白质功能更大程度丧失的患者中，发现严重 HPE 的比例过高。这组患者的性别比例为 1.5:1（F:M），母系遗传几乎是父系遗传的两倍。先证者中约 14% 的 SIX3 突变是从头发生的。家族内的临床特征范围广泛，仅根据临床诊断，外显率估计至少为 62%。数据表明，SIX3突变导致相对严重的HPE，

梅西埃等人（2011）报告了欧洲 645 名 HPE 先证者（51% 胎儿）和 699 名亲属的临床和分子特征，以检查基因型/表型相关性。面部特征被分为 4 类：1 类和 2 类有严重的面部缺陷，而微形态被列为 3 类和 4 类。在 5.1% 的先证者中发现了 SIX3 突变，大多数（57%）患有严重的 HPE，包括无脑畸形/前脑畸形，以及严重的面部和眼科缺陷。大约 24% 的人有颅面外缺陷，主要是内脏、骨骼和四肢的缺陷。性别比例有利于女性，这表明 SIX3 突变可能对男性具有胚胎致死性。SIX3 突变具有高度遗传性（88%），但 17 个父母中只有 3 个具有缩微形式。统计分析显示，SIX3突变的大脑畸形严重程度与面部特征呈正相关，并且与其他突变的患者相比，具有SIX3突变的患者具有更严重的HPE类型。基于这些结果，Mercier 等人（2011）提出了一种 HPE 中的分子分析算法。

▼ 群体遗传学

Paulussen 等人对 186 名荷兰前脑无裂畸形患者的 4 个基因进行了一项针对性筛查研究（2010）发现 21 个（24%）基因中的 3 个基因中有 1 个存在杂合突变。3 名（3.5%）存在 SHH 基因突变（600725），9 名（10.5%）存在 ZIC2 基因突变（603073），9 名（10.5%）存在 SIX3 基因突变。TGIF 基因（602630）均未发生突变。检测到两个缺失，一个包含 ZIC2 基因，另一个包含 SIX3 基因。大约一半的突变是从头发生的；1是种系嵌合体。临床存在明显的变异性，但携带 ZIC2 突变的患者面部畸形往往不太严重。7 名父母携带者中有 5 名无症状，2 名有轻微 HPE 症状。