神经营养酪氨酸激酶受体，2 型; NTRK2

• 酪氨酸激酶受体 B；TRKB

HGNC 批准的基因符号：NTRK2

细胞遗传学位置：9q21.33 基因组坐标（GRCh38）：9:84,668,457-85,027,069（来自 NCBI）

有关神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK） 家族的背景信息，请参阅 NTRK1（191315）。NTRK 家族与神经营养蛋白（一个分泌蛋白小家族）特异性相互作用（参见 NGFR；162010），并介导其功能。NTRK2，也称为 TRKB，是脑源性神经营养因子（BDNF；113505） 的受体。NTRK2 和 BDNF 共同调节大脑突触的短期突触功能和长期增强。

▼ 克隆和表达

Nakakawara 等人（1995）从人脑 cDNA 文库中分离出跨越人类全长和截短形式 TRKB 整个编码区的 cDNA。全长 TRKB 编码 822 个氨基酸残基的蛋白质。推定的成熟肽序列与人 NTRK1 和 NTRK3（191316） 分别有 49% 和 55% 同源性。NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 中 13 个半胱氨酸残基中的 9 个、胞外域中 12 个 N-糖基化位点中的 4 个以及胞内域中 13 个酪氨酸残基中的 10 个是保守的。NTRK2 转录物的两种主要大小在人脑中表达。

Luberg 等人利用生物信息学和 RT-PCR 分析（2010） 确定 NTRK2 基因经历复杂的剪接模式并产生至少 36 种可能的蛋白质亚型。全长 TRKB 蛋白包含一个 N 端信号序列，随后是一个富含半胱氨酸的结构域、一个富含亮氨酸的结构域、一个第二个富含半胱氨酸的结构域、2 个构成 BDNF 结合区的免疫球蛋白（Ig） 样结构域、一个跨膜结构域、一个 SHC（参见 600560）结合基序、一个靠近 C 端的酪氨酸激酶结构域和一个 C 端 PLC-γ（PLCG1；17）第2420章）-对接站点。除外显子 12 外，外显子 6 至 15 是所有转录本共有的。转录本从外显子 5c 开始，缺乏外显子 1 至 5，编码 N 末端截短的蛋白质，缺乏信号序列、富含亮氨酸结构域，以及全长 TRKB 的大部分富含半胱氨酸的结构域。PCR 分析显示，一些 TRKB 转录物在所有检查的组织中都有表达，包括心脏、骨骼肌、肾脏、胰腺、结肠、睾丸和前列腺，以及所有特定的成人大脑区域。从外显子 5c 起始的转录本主要在神经组织中检测到，尽管其水平比包含外显子 5 的转录本低得多。PCR 分析表明，特定 TRKB 转录本的表达在人类前额叶皮层的发育过程中受到差异性调节。编码全长蛋白的 TRKB 转录本的表达在幼儿阶段达到顶峰。大多数表位标记的 TRKB 蛋白定位于转染细胞的细胞膜和细胞质。PCR 分析显示，一些 TRKB 转录物在所有检查的组织中都有表达，包括心脏、骨骼肌、肾脏、胰腺、结肠、睾丸和前列腺，以及所有特定的成人大脑区域。从外显子 5c 起始的转录本主要在神经组织中检测到，尽管其水平比包含外显子 5 的转录本低得多。PCR 分析表明，特定 TRKB 转录本的表达在人类前额叶皮层的发育过程中受到差异性调节。编码全长蛋白的 TRKB 转录本的表达在幼儿阶段达到顶峰。大多数表位标记的 TRKB 蛋白定位于转染细胞的细胞膜和细胞质。PCR 分析显示，一些 TRKB 转录物在所有检查的组织中都有表达，包括心脏、骨骼肌、肾脏、胰腺、结肠、睾丸和前列腺，以及所有特定的成人大脑区域。从外显子 5c 起始的转录本主要在神经组织中检测到，尽管其水平比包含外显子 5 的转录本低得多。PCR 分析表明，特定 TRKB 转录本的表达在人类前额叶皮层的发育过程中受到差异性调节。编码全长蛋白的 TRKB 转录本的表达在幼儿阶段达到顶峰。大多数表位标记的 TRKB 蛋白定位于转染细胞的细胞膜和细胞质。从外显子 5c 起始的转录本主要在神经组织中检测到，尽管其水平比包含外显子 5 的转录本低得多。PCR 分析表明，特定 TRKB 转录本的表达在人类前额叶皮层的发育过程中受到差异性调节。编码全长蛋白的 TRKB 转录本的表达在幼儿阶段达到顶峰。大多数表位标记的 TRKB 蛋白定位于转染细胞的细胞膜和细胞质。从外显子 5c 起始的转录本主要在神经组织中检测到，尽管其水平比包含外显子 5 的转录本低得多。PCR 分析表明，特定 TRKB 转录本的表达在人类前额叶皮层的发育过程中受到差异性调节。编码全长蛋白的 TRKB 转录本的表达在幼儿阶段达到顶峰。大多数表位标记的 TRKB 蛋白定位于转染细胞的细胞膜和细胞质。

▼ 基因功能

Soppet 等人（1991） 证明 TRKB 基因的 gp145 基因产物在暴露于 BDNF 和 NTF3 后在酪氨酸残基上迅速磷酸化。此外，gp145基因产物特异性结合BDNF和NTF3，但不结合NGF。斯昆托等人（1991） 发现 BDNF 和 NTF3（而非 NGF）与 TRKB 结合，此前尚未鉴定出 TRKB 的配体。人类TRKA和TRKC已被克隆并分别定位到1号染色体和15号染色体。

Bothwell（1996）、Carter 和 Lewin（1997） 以及 Bibel 和 Barde（2000） 回顾了神经营养素及其受体。神经生长因子受体（NGFR; 162010） 也称为 p75（NTR），因为它的分子量及其以低亲和力结合的能力不仅包括 NGF（参见 162030），还包括其他神经营养蛋白，包括 BDNF、神经营养蛋白-3（NTF3; 162660） 和神经营养蛋白-4（NTF4; 162662）。作为单体，NGFR 以低亲和力结合 NGF。较高亲和力结合是通过与较高分子量、低亲和力神经营养蛋白受体（即原肌球蛋白受体激酶、TRKA（NTRK1）、TRKB（NTRK2） 和 TRKC（NTRK3））结合来实现的。TRKA、TRKB 和 TRKC 分别是 NGF、NTF4 和 BDNF 以及 NTF3 特异的或“优选”的（Ip 等人，1993）。NTF3 还与 TRKA 和 TRKB 结合，但亲和力明显较低。

为了鉴定与转移相关的癌基因，Douma 等人（2004） 仅基于失巢凋亡（由于细胞-基质相互作用丧失而导致的细胞凋亡）抑制，设计了一种无偏见的全基因组功能筛选。该筛选基于大鼠肠上皮细胞，因为其非恶性且对失巢凋亡高度敏感。杜马等人（2004） 报道了 TRKB 被鉴定为非恶性上皮细胞 半胱天冬酶 相关失巢凋亡的有效且特异性抑制剂。通过激活磷脂酰肌醇-3-羟基激酶/蛋白激酶 B 途径，TRKB 诱导大细胞聚集体的形成，这些聚集体在悬浮液中存活并增殖。在小鼠体内，这些细胞形成快速生长的肿瘤，渗入淋巴管和血管，定居在远处的器官。与 TRKB 抑制失巢凋亡的能力一致，转移瘤——无论是小血管浸润还是大肿瘤结节——都含有很少的凋亡细胞。杜马等人（2004） 得出的结论是，这些观察结果证明了 TRKB 的强大致癌作用，并揭示了可能有助于其转移能力的特定促生存功能，为过度表达 TRKB 的人类肿瘤的侵袭性提供了可能的解释。

神经营养素（NTF） 在神经系统中充当生存和分化因子，并已在发育中的啮齿动物睾丸中检测到。为了确定神经营养素是否可以影响人类胎儿睾丸的发育和成熟，Robinson 等人（2003） 检查了妊娠中期期间神经营养素家族的几个成员及其受体的细胞特异性表达和分布，特别强调了 NT4 和 TRKB。他们检测了妊娠 14 至 19 周期间人类睾丸中 NGF、NTF3 和 NTF4（162662）、脑源性神经营养因子（BDNF；113505）、高亲和力受体 TRKA、TRKB 和 TRKC 以及低亲和力 p75 受体（NGFR） mRNA 的表达。NT4 mRNA 和蛋白质主要定位于管周细胞。这些细胞也是 p75 的表达位点。相比之下，NGF和NT3主要在支持细胞和间质细胞中表达。作者得出的结论是，这些数据证明了妊娠中期人类胎儿睾丸中神经营养因子及其受体的表达，并表明在调节生殖细胞和管周细胞的增殖和存活中可能发挥作用。

伯格休斯等人（2005） 发现 anandamide（一种内源性大麻素）充当化学引诱剂，并通过激活 Trkb 调节大鼠 Cb1r（CNR1; 114610） 阳性中间神经元迁移。Anandamide 诱导的趋化性与 Bdnf 诱导的中间神经元迁移相加，但长时间暴露 Anandamide 会拮抗 Bdnf 诱导的皮质中间神经元分化。神经元分化与 Cb1r 和 Trkb 同时募集到 Cb1r 阳性中间神经元的轴突末端片段相关，并且内源性大麻素诱导 Cb1r/Trkb 复合物的组装。在子宫内，幼崽接触大麻中的大麻素会增加海马 Cck（118440） 阳性中间神经元的密度，

Nikoletopoulou 等人使用工程胚胎干细胞（2010） 证明神经营养蛋白受体 TRKA（191315） 和 TRKC（191316） 在体外和体内指导发育中的神经元死亡。相比之下，TRKB（一种主要在中枢神经系统中表达的密切相关受体）则不然。这些结果表明 TRKA 和 TRKC 表现为依赖性受体，解释了为什么发育中的交感神经元和感觉神经元的生存变得依赖于营养因子。尼科莱托普卢等人（2010）表明，伴随着外周神经系统与中枢神经系统分离的 TRK 基因家族的扩展产生了一种新的细胞数量控制机制。

洛博等人（2010） 表明，选择性地从伏隔核中的 D1+ 或 D2+ 神经元中删除 TrkB（BDNF 受体）会对可卡因奖赏产生相反的影响。由于 D2+ 神经元中 TrkB 的缺失会增加其神经元兴奋性，Lobo 等人（2010） 接下来使用光遗传学工具选择性地控制 D1+ 和 D2+ 伏隔核神经元的放电率，并研究了对可卡因奖赏的后续影响。D2+ 神经元的激活模仿了 TrkB 的丧失，抑制了可卡因奖赏，而 D1+ 神经元的激活则产生相反的效果。

Luberg 等人通过分析转染的 HEK293 细胞（2010） 表明，除了 TRKB-T-TK-δ-17 缺乏部分细胞内酪氨酸激酶结构域外，所有测试的 TRKB 同工型都可以自磷酸化。然而，TRKB-T-TK-δ-17 可以被全长 TRKB 磷酸化。

Harward 等人将基于荧光共振能量转移的传感器用于 TrkB 和 2 光子荧光寿命成像显微镜（2016） 监测了培养的小鼠海马切片中 CA1 锥体神经元的单个树突棘中的 TrkB 活性。为了响应结构长时程增强诱导，Harward 等人（2016） 发现受刺激的脊柱中 TrkB 的快速（起效小于 1 分钟）和持续（超过 20 分钟）激活取决于 NMDAR（参见 138249）和 CaMKII（参见 114078）信号传导以及突触后合成的 BDNF（113​​505）。哈沃德等人（2016） 使用电子显微镜将内源性 BDNF 定位于海马 CA1 锥体神经元的树突和棘，证实了突触后 BDNF 的存在，并显示出单个树突棘快速、谷氨酸释放诱发、时间锁定的 BDNF 释放。哈沃德等人（2016） 证明这种突触后 BDNF-TrkB 信号通路对于结构和功能的长期增强是必需的。作者得出的结论是，这些发现揭示了一种树突棘自主、自分泌信号传导机制，涉及受刺激的树突棘释放 NMDAR-CaMKII 依赖性 BDNF，以及随后在这些树突棘上激活 TrkB，这对于结构和功能可塑性至关重要。

▼ 基因结构

Yeo 等人（2004）指出TRKB基因包含24个外显子。

卢伯格等人（2010） 指出 NTRK2 外显子 1、2、3、4 和大部分外显子 5 构成了许多 NTRK2 转录本的 5-prime UTR。这些外显子富含 GC，并且每个都可以作为转录起始位点。卢伯格等人（2010） 还鉴定了一个额外的 NTRK2 外显子 5c，它在外显子 5 下游 1.2 kb 处引入了一个新的转录起始位点。外显子 5 和 9 包含翻译起始位点。

▼ 测绘

Slaugenhaupt 等人的地图 Nakakawara 等人（1995） 在含有 NTRK2 的粘粒内鉴定出一个二核苷酸重复，并使用该标记对 9 号染色体近端长臂上 D9S1 附近的基因进行定位。通过荧光原位杂交和体细胞杂交定位，Nakakawara 等人（1995） 将 NTRK2 基因对应到 9q22.1。斯劳根豪普特等人（1995） 将 NTRK2 排除为家族性自主神经功能障碍的候选者。

通过荧光原位杂交，Valent 等人（1997） 将 NTRK2 对应到染色体 9q22。

Gross（2018） 根据 NTRK2 序列（GenBank AF400441） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 NTRK2 基因对应到染色体 9q21.33。

多尔西等人（2006） 指出小鼠 Ntrk2 对应到 13 号染色体。

▼ 分子遗传学

肥胖、食欲过盛和发育迟缓

Yeo 等人在一名患有早发性肥胖、食欲过盛和严重发育迟缓的男孩中（OBHD; 613886）（2004） 鉴定了 TRKB 基因中的杂合从头突变（Y722C; 600456.0001）。作者注意到他们的患者和 Xu 等人报道的 TrkB 缺陷小鼠模型之间的表型相似性（2003）。

Miller 等人在 40 名常规分子检测呈阴性的颅缝早闭患者队列中进行了研究（2017） 进行了外显子组测序，并鉴定出一名患有过度肥胖、发育迟缓和左侧冠状缝早闭的女孩，她的 NTRK2 基因无义突变为杂合子（G444X; 600456.0002）。

Hamdan 等人对一名 11 岁女孩（HSJ0335）进行了研究，该女孩的父母无关，来自危地马拉，患有 OBHD（2017） 鉴定了 NTRK2 基因中的从头杂合错义突变（T720I; 600456.0004）。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实。尚未对该变体进行功能研究，但 Hamdan 等人（2017） 指出，该突变与具有相似表型的患者报告的另一个突变相邻（Y722C; 600456.0001）。

发育性和癫痫性脑病 58

Hamdan 等人在 4 名患有发育性和癫痫性脑病 58（DEE58; 617830） 的无关患者中进行了研究（2017） 鉴定了 NTRK2 基因中的从头杂合错义突变（Y434C; 600456.0003）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的。没有对该变体进行功能研究，但作者假设存在显性失活或功能获得效应。这些患者是从几大群患有癫痫和发育迟缓的患者中确定的，这些患者接受了基因研究。

毛细胞星形细胞瘤

琼斯等人（2013） 描述了国际癌症基因组联盟 PedBrain 肿瘤项目对 96 个毛细胞星形细胞瘤（参见 137800）的全基因组测序，以及对 73 个样本的匹配 RNA 测序。琼斯等人（2013） 在非小脑肿瘤中发现了 FGFR1（136350） 和 PTPN11（176876） 的反复激活突变以及新的 NTRK2 融合基因。还观察到新的 BRAF（164757） 激活变化。MAPK 通路的改变影响了所有分析的肿瘤，没有发现其他显着突变，表明毛细胞星形细胞瘤主要是一种单通路疾病。值得注意的是，琼斯等人（2013） 在 H3F3A（601128） 突变的儿童胶质母细胞瘤子集中发现了相同的 FGFR1 突变，并且 NF1 基因（613113） 发生了额外的改变。

▼ 动物模型

为了研究 TRKB 在小脑中的功能，Rico 等人（2002） 通过 Wnt1 驱动的 Cre 介导的重组删除了小鼠小脑前体中的 Trkb 基因。尽管缺乏Trkb，突变小鼠的成熟小脑看起来与野生型相似，所有类型的细胞都以正常数量和位置存在。颗粒和浦肯野细胞树突表现正常，前者具有典型数量的兴奋性突触。相比之下，抑制性中间神经元受到强烈影响。尽管存在数量正常，但抑制性中间神经元表现出 GABA 能标记数量减少，并且 GABA 能纽带和突触特化数量减少。因此，Rico 等人。

Minichiello 等人使用 Cre-loxP 重组系统（1999） 培育了条件性基因靶向小鼠，其中 Ntrk2 的敲除仅限于前脑，并且仅发生在出生后发育过程中。条件性基因敲除小鼠存活且发育良好，没有明显的形态缺陷。在行为测试中，成年纯合突变小鼠在压力较大的空间学习任务中表现出严重受损，但在要求不高的简单学习任务中却取得了成功。纯合子和杂合子突变小鼠均表现出海马长期突触增强减少，但杂合子表现出行为正常。Minichiello 等人进行了电生理实验（1999） 得出结论，突变小鼠具有正常的突触传递，但突触强化受损。

米尼切洛等人（2002） 发现小鼠 Ntrk2 中磷脂酶 C-γ（PLCG；参见 172420）对接位点的靶向破坏会损害海马长时程增强。在用 BDNF 刺激后，这些神经元表现出 Creb（123810） 和 Camk4（114080） 的诱导受损。靶向破坏 SHC（参见 605217）对接位点对海马长时程增强没有影响，但降低了 BDNF 刺激的神经元激活丝裂原激活蛋白激酶（MAPK；参见 176948）的能力。米尼切洛等人（2002） 得出结论，MAPK 和 CREB ​​以平行途径发挥作用，并且 NRTK2 通过招募 PLCG 以及随后的 CREB ​​和 CAMK4 磷酸化来介导海马可塑性。

黑皮质素 4 受体（MC4R；155541） 在调节能量平衡中发挥着关键作用，MC4R 基因的突变会导致小鼠和人类肥胖。徐等人（2003） 发现与 MC4R 突变体类似，表达 BDNF 受体 TrkB 数量减少的小鼠突变体表现出食欲亢进和成熟期肥胖，这表明 BDNF 在能量平衡中发挥着作用。作者发现 BDNF 是一种厌食因子，在小鼠下丘脑腹内侧（VMH） 核中高表达，并受进食状态调节。MC4R 信号传导缺陷会降低 VMH 中 BDNF 的表达，表明 BDNF 及其受体 TrkB 是 MC4R 介导的能量平衡控制的下游成分。

佐纳等人（2003） 研究了前脑特异性敲除 Trkb 的小鼠的行为特征。小鼠表现出刻板的过度运动，探索活动减少，对新刺激的冲动反应减少。在正常或应激条件下，未观察到下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调。佐纳等人（2003） 表明该小鼠品系可能是注意力缺陷障碍的良好模型（参见 143465）。

多尔西等人（2006） 指出，小鼠中的 Trisomy-16（T16） 会导致 13 号染色体上 Trkb 基因的表达发生改变，导致 Trkb.t1（一种 Trkb 的非活性截短亚型）过度表达。Trkb.t1 在 T16 小鼠中的表达与 Bdnf 反应性缺陷、Trkb 磷酸化和信号传导改变、静息 Ca（2+） 水平升高以及加速神经元细胞死亡相关。这些效应可以通过全长、催化活性 Trkb 的过度表达来挽救。使用基因靶向，Dorsey 等人（2006） 表明，将 T16 小鼠中的 Trkb.t1 降低至野生型整倍体小鼠中的水平，可减少体外和体内 T16 神经元的凋亡细胞死亡，并恢复 T16 神经元对 Bdnf 的反应。T16 小鼠中 Trkb.t1 上调选择性减少 Trkb 响应 Bdnf 的 Akt（参见 164730）激活，但它并没有改变 Trkb 介导的 Erk（参见 176948）信号传导激活。多尔西等人（2006） 得出结论，Trkb 基因的选择性剪接调节 Trkb 活性，Trkb.t1 抑制 Trkb 活性，但不是通过简单的显性失活机制。

多夫曼等人（2014） 观察到小鼠卵母细胞特异性缺失 Ntrk2 会导致青春期后卵母细胞死亡、卵泡组织丧失和成年早期不孕。缺乏 Ntrk2 的卵母细胞不会通过激活 Pik3（参见 171834）/Akt 介导的信号对促性腺激素做出反应。在同时表达截短形式的 Ntrk2（Ntrk2.t1） 和 Kiss1r（604161） 的细胞系中，Bdnf 仅在 Kisspeptin（KISS1; 603286） 存在的情况下激活 Ntrk2 表达，表明 Bdnf 和 Kiss1 协同作用，介导促性腺激素对卵母细胞中 Ntrk2 表达的影响。此外，在缺少 Kiss1r 的情况下，Ntrk2 完整小鼠的卵母细胞无法对促性腺激素做出反应。多夫曼等人（2014） 得出的结论是，排卵前促性腺激素激增通过诱导卵母细胞表达全长 NTRK2（NTRK2.FL） 受体来启动 AKT 介导的生存途径，从而促进生殖周期开始时卵母细胞的存活。作者还提出，促性腺激素通过双重途径激活 NTRK2.FL 表达，该途径涉及颗粒细胞中产生的 BDNF 和 KISS1，以及卵母细胞中表达的它们各自的受体 NTRK2.T1 和 KISS1R。

考德尔卡等人（2014） 发现 Trkb 的 Shc 对接位点（tyr515） 发生突变的小鼠在发育早期和晚期阶段的味觉神经元存活率均降低，此时存活率分别依赖于 Bdnf 和 Nt4。依赖于 Bdnf 的舌神经支配和味蕾形态在这些突变小鼠中发生了改变。相比之下，Trkb 的 Plcg 对接位点（tyr816） 的突变并不影响味觉神经元的存活。在这些突变小鼠中，舌头的神经支配被延迟，味觉受体功能被改变。考德尔卡等人（2014） 得出结论，TRKB 通过不同的信号通路调节特定味觉受体的表达。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 肥胖、食欲过盛和发育迟缓
NTRK2、TYR722CYS
在一名患有早发性肥胖、食欲过盛和严重发育迟缓的 8 岁男孩中（OBHD；613886），Yeo 等人（2004） 鉴定了 TRKB 基因外显子 22 中从头 A 到 G 转变的杂合性，导致催化结构域激活环中高度保守的残基处 tyr722 到 cys（Y722C） 取代。体外功能表达研究表明，Y722C 突变在细胞表面正常表达，但导致配体诱导的磷酸化明显受损，以及下游 MAPK（176948） 磷酸化受损。

.0002 肥胖、食欲过盛和发育迟缓
NTRK2、GLY444TER
在一名患有肥胖、食欲过盛和发育迟缓（OBHD; 613886） 的 7.5 岁女孩（家族 37）中，该女孩还表现出左冠状缝早闭，Miller 等人（2017） 鉴定了 NTRK2 基因中 c.1330G-T 颠换的杂合性，导致 gly444-to-ter（G444X） 取代，预计整个细胞内酪氨酸激酶结构域会丢失。在她未受影响的母亲身上没有发现这种突变。无法从她父亲处获得 DNA。

.0003 发育性和癫痫性脑病 58
NTRK2、TYR434CYS
Hamdan 等人在 4 名患有发育性和癫痫性脑病 58（DEE58; 617830） 的无关患者中进行了研究（2017） 在 NTRK2 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1301A-G 转变（c.1301A-G，NM_006180.4），导致跨膜结构域起始处发生 tyr434 至 cys（Y434C） 取代。该突变是通过全外显子组或全基因组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据公共数据库（包括外显子组变异服务器、1000 基因组计划和 ExAC）进行筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设存在功能获得或显性负效应。患者在出生后几天到几个月内出现癫痫发作。

.0004 肥胖、贪食和发育迟缓
NTRK2、THR720ILE
Hamdan 等人对一名来自危地马拉的无亲缘关系父母所生的 11 岁女孩（HSJ0335） 进行研究，该女孩患有肥胖、食欲过盛和发育迟缓（OBHD；613886）（2017） 在 NTRK2 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2159C-T 转变（c.2159C-T, NM_006180.4），导致催化结构域中的 thr720 到 ile（T720I） 取代。该突变是通过全基因组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据公共数据库（包括外显子组变异服务器、1000 基因组计划和 ExAC）进行筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Hamdan 等人（2017） 指出，该突变与具有相似表型的患者报告的另一个突变相邻（Y722C; 600456.0001）。