帕金森病 1，常染色体显性遗传; PARK1
- 帕金森病 1，常染色体显性路易体
此条目中代表的其他实体：
- 非典型帕金森病，包括
▼ 描述
帕金森病是继阿尔茨海默病（AD；104300）之后第二常见的神经源性疾病，影响约 1% 的 50 岁以上人口。临床表现包括静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势不稳。其他特征包括特征性姿势异常、自主神经功能障碍、肌张力障碍性痉挛和痴呆（Polymeropoulos 等，1996）。
有关帕金森病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 168600。
▼ 临床特征
戈尔贝等人（1990）报道了来自意大利萨勒诺省Contursi村庄的2个大家族，其中4代41人患有常染色体显性帕金森病。发生男性间遗传，外显率估计为 96%；仅发现 1 例明确的非外显率。该疾病的特点是发病早（平均 46.5 岁）且进展迅速（从发病到死亡平均 9.7 年）。帕金森病的临床表现和对左旋多巴的反应是典型的。对其中 1 个家族的 2 名患者进行尸检，结果显示具有路易体 PD 的典型病理变化。在意大利度过了大半生的受影响者比他们受影响的美国亲属的存活时间更长。戈尔贝等人（1990） 假设单个基因是这些家族的主要因素，并得出结论，这些发现增强了散发性帕金森症中重要遗传成分的可能性。在对这些亲属的后续研究中，Golbe 等人（1996） 发现 5 代中有 60 名受影响个体。发病年龄、震颤和左旋多巴反应性等临床特征存在差异，这表明可能的单一突变可以产生异质性 PD 表型，即使在同胞中也是如此。在调整与年龄相关的确定偏差后，预期的暗示消失了。和左旋多巴反应性，表明可能的单一突变可以产生异质性 PD 表型，甚至在同胞中也是如此。在调整与年龄相关的确定偏差后，预期的暗示消失了。和左旋多巴反应性，表明可能的单一突变可以产生异质性 PD 表型，甚至在同胞中也是如此。在调整与年龄相关的确定偏差后，预期的暗示消失了。
斯皮拉等人（2001） 报道了一个希腊血统的家庭，其 9 名同胞中有 5 名患有 PD，其中 3 名经过详细检查，发现携带 SNCA 基因突变（163890.0001）。这 3 名同胞在四十多岁时出现进行性运动迟缓和强直（最初是多巴反应性）和认知能力下降。其他特征包括中枢性通气不足、体位性低血压、膀胱失禁和肌阵挛。
普施曼等人（2009） 报告了一个瑞典家庭的 2 名受影响成员携带 SNCA A53T 突变（163890.0001）。单倍型分析表明，其单倍型与先前确定的希腊创始人单倍型不同，这表明该瑞典家庭中存在从头事件。先证者在 39 岁至 41 岁之间隐匿地出现运动范围减小、僵硬和运动功能减退的症状。大约六个月后，她出现找词困难和言语单调。这种疾病是进行性的，到 47 岁时，她出现了痴呆和严重的运动障碍，包括肌阵挛。她的父亲在 32 岁时出现了这种疾病的运动症状，并在 33 岁时出现了言语困难。38 岁时，他被转移到疗养院，40 岁时，他因痴呆症而失去声音，无法孤立行走或进食。两名患者对左旋多巴治疗都有良好的初步反应。两名患者的脑部 MRI 均正常，脑脊液蛋白水平升高，女儿的 SPECT 扫描显示语言区血流减少。普施曼等人（2009） 强调了这个帕金森病家族中痴呆症的发病早、进展快和存在，并认为潜在的皮质脑病导致了该病程。
临床变异性
戈尔贝等人（1993） 描述了一个患有非常缓慢进展的非典型常染色体显性帕金森病的家庭，该病在大多数受影响的成员中显示出对左旋多巴的反应不佳和主观视觉困难。3代中有4例发病年龄为35岁、25岁、16岁、16，其他3代有4例可疑病例。似乎有发病年龄逐渐提前的趋势。一个尸检病例显示出典型的 PD 细胞丢失和路易体分布。戈尔贝等人（1993） 指出了几个先前描述的患有临床非典型常染色体显性 PD 的家族，包括 Inose 等人的报告（1988）。
勒萨奇等人（2013） 报道了一个法国家庭，其中 4 人患有一种疾病，包括快速进展的帕金森病、锥体征和精神特征。三名患者发病年龄为 31 至 35 ，第四名患者发病年龄为 60 岁。最初症状是帕金森病，对左旋多巴有中度反应，并出现左旋多巴引起的运动障碍。所有患者均出现锥体束受累，并伴有反射亢进和足底伸肌反应。1例有严重痉挛。两名患者有明显的精神症状，包括幻觉、妄想、焦虑和抑郁，但没有痴呆。这种疾病进展迅速：所有患者均在 5 至 7 年内卧床不起，3 名患者在发病后 5 至 7 年内死亡。1 例患者的神经病理学检查显示黑质和纹状体神经元缺失，以及星形胶质细胞增生。运动皮层、脊髓前角和皮质脊髓束也出现神经元损失。路易体和营养不良的路易神经突主要存在于脑干中。所有表层皮质层均存在细小的、弥漫性的神经元细胞质内含物。
病理结果
在帕金森病中，神经元变性的特定模式伴随着黑质、蓝斑、基底核、颅神经运动核、自主神经系统的中枢和外周部分、下丘脑和大脑皮层的幸存神经元中的嗜酸性胞浆内包涵体，称为路易体（Polymeropoulos等，1996）。
Spira 等人报告的 5 名 PD 同胞中，有 2 名进行了神经病理学检查（2001） 显示黑质脱色、脑干中严重细胞损失和神经胶质增生，以及多个 α-突触核蛋白免疫阳性路易神经突。存在与组织空泡化相关的皮质神经炎变化，主要发生在内侧颞区。
塞德尔等人（2010） 报道了一名因 SNCA A30P 突变而患有 PD 的患者的神经病理学结果（163890.0002）。他于 54 岁时发病，患有左旋多巴相关并发症，并于 69 岁时在沉默、卧床不起的状态下死亡。还报告了进行性认知能力下降。尸检显示黑质色素脱失和神经元缺失，蓝斑和迷走神经背侧运动核神经元缺失。在大脑皮层和大脑的许多其他区域（包括海马、下丘脑、脑干和小脑）中存在广泛的 SNCA 阳性路易体、路易神经突和神经胶质聚集体。生化分析表明存在大量不溶性 SNCA。研究结果与特发性帕金森病相似，但更严重。
▼ 遗传
Golbe等报道的PARK1在家族中的遗传模式（1990） 和 Lesage 等人（2013） 与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
Polymeropoulos 等人的地图（1996） 在 Golbe 等人之前报道的大型意大利亲属中进行了全基因组连锁扫描（1990）。发现与 4q21-q23 区域中的标记存在连锁，标记 D4S2380 的重组分数 theta = 0.00 时最大 Lod 得分为 6.00。
在一项全基因组关联研究和 2 项重复研究中，Satake 等人对来自日本的总共 2,011 例病例和 18,381 名对照进行了研究（2009） 发现与 4q22.1 上的 SNCA 基因（163890） 密切相关（p = 7.35 x 10（-17）），与 PARK1 相关。Simon-Sanchez 等人在一项针对 1,713 名欧洲血统 PD 患者和 3,978 名对照者的全基因组关联研究中进行了研究，随后在 3,361 名病例和 4,573 名对照者中进行了复制（2009） 确定了与 SNCA 基因的关联（rs2736990, OR = 1.23, p = 2.24 x 10（-16））。
▼ 分子遗传学
Golbe等人首先报道了意大利亲属。Polymeropoulos 等人（1990） 以及 3 个不相关的希腊血统家族，患有帕金森病常染色体显性遗传（1997） 鉴定了 SNCA 基因中的杂合突变（A53T; 163890.0001），该基因编码一种被认为与神经元可塑性有关的突触前蛋白。
Duvoisin 和 Golbe（1995） 用路易体病理学回顾了帕金森病的遗传学，他们认为这是“真正的”帕金森病。
Lesage 等人在一个患有常染色体显性 PD、锥体征和精神异常的法国家庭的 4 名成员中（2013） 鉴定了 SNCA 基因中的杂合错义突变（G51D; 163890.0006）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。功能研究表明，突变蛋白寡聚化速度比野生型慢，但其原纤维具有显着的细胞毒性。
Proukakis 等人在一名 71 岁时经病理证实患有 PD 并于 83 岁时死亡的白人英国女性中（2013） 鉴定了 SNCA 基因中的杂合错义突变（H50Q; 163890.0007）。
SNCA 基因重复
西冈等人（2006） 在 113 名患有常染色体显性 PD 的日本先证者中，有 2 名发现了 SNCA 基因重复的杂合性（163890.0005）。在第一个家庭中，2 名重复患者患有典型的 PD，而 4 名 43 岁以上的重复携带者未受影响，外显率为 33%。在第二个家庭中，1名受影响者和2名无症状成员存在重复。第二个家庭的受影响患者在诊断帕金森病 14 年后出现痴呆，与路易体痴呆一致。
福克斯等人（2007） 报道了一个瑞典家庭因 SNCA 基因重复而患有帕金森氏症。先证者出现自主神经功能障碍，随后出现快速进展的帕金森症。家族史显示多名受影响的成员患有类似的疾病。痴呆症的特征，包括幻觉，出现在疾病晚期。该家族被确定为 Mjones（1949） 最初报道的一个大家族的分支。法雷尔等人发现了该家族的一个瑞典裔美国分支（2004） SNCA 基因的三倍体（163890.0003）。福克斯等人（2007） 发现瑞典家族中重复区域内部和侧翼的基因型与 Farrer 等人报道的瑞典裔美国人家族中的基因型相同（2004），暗示有一个共同的创始人。杂交信号表明两个家族中相同基因组间隔的串联倍增，分别是重复和三倍。序列分析表明，增殖是由着丝粒和端粒长散布核元件（LINE L1）基序介导的。
布鲁格曼等人（2008） 和 Troiano 等人（2008） 在 2 名散发性早发性 PD 患者（年龄分别为 36 岁和 35 岁）中孤立鉴定了 SNCA 基因的重复。在 Brueggemann 等人的案例中，该突变被证实是从头突变（2008）。两名患者均未出现认知障碍。据报道，散发性 PD 中 SNCA 重复的发生率分别为 0.25 和 1%。
▼ 发病机制
Lotharius 和 Brundin（2002） 回顾了 SNCA 的文献，并提出该蛋白通过调节磷脂酶 D2 及其脂肪酸结合特性，在囊泡回收中可能发挥作用。他们假设，SNCA 突变引起的神经递质储存受损可能导致多巴胺在细胞质中积累，导致细胞质中这种不稳定神经递质的分解，并促进黑质的氧化应激和代谢功能障碍。
Kazantsev 和 Kolchinsky（2008） 回顾了目前关于 PD 发病机制的概念，并指出该症状是由于黑质中多巴胺能神经元选择性丧失而导致多巴胺严重缺乏所致。多巴胺的代谢产生有毒衍生物，这些衍生物通常聚合形成深色无毒神经黑色素，沉积在细胞中。PD 黑质缺乏色素沉着可能反映出无法处理这些有毒代谢物。这些发现支持活性氧（ROS） 在帕金森病中的作用。含有 SNCA 的路易体的存在表明蛋白质错误折叠是一种破坏正常细胞功能的致病事件。
卡姆等人（2018） 发现病理性 α-突触核蛋白（163890） 激活 PARP1（173870），多聚 ADP-核糖（PAR） 的生成加速病理性 α-突触核蛋白的形成，通过 parthanatos 导致细胞死亡。PARP 抑制剂或 PARP1 基因缺失可预防病理性 α-突触核蛋白毒性。在前馈循环中，PAR 将病理性 α-突触核蛋白转化为毒性更强的菌株。帕金森病患者的脑脊液和大脑中 PAR 水平升高，表明 PARP 激活在帕金森病发病机制中发挥作用。
▼ 临床管理
Tardiff 等人使用无偏见的表型筛选作为基于目标的方法的替代方案（2013） 发现了一种 N-芳基苯并咪唑（NAB），它可以强力、选择性地保护多种细胞类型免受 α-突触核蛋白毒性。在野生型酵母细胞中进行的三项化学遗传筛选证实，NAB 促进依赖于 E3 泛素连接酶 Rsp5（NEDD4；602278） 的内体转运事件。这些相同的步骤受到α-突触核蛋白本身的干扰。塔迪夫等人（2013） 得出的结论是，NAB 在 α-突触核蛋白生物学中识别出一个可药物节点，可以纠正其潜在病理学的多个方面，包括功能失调的内体和内质网到高尔基体囊泡的转移。
钟等人（2013） 利用 iPS 细胞的突变校正和从酵母到人类的保守蛋白毒性机制来发现和逆转对 α-突触核蛋白（163890）（一种与帕金森病有关的关键蛋白质）的表型反应。钟等人（2013） 从携带 α-突触核蛋白突变（A53T; 163890.0001） 的患者的 iPS 细胞中生成了皮质神经元，这些患者患 PD 痴呆的风险很高。在α-突触核蛋白毒性酵母模型中进行无偏筛选的遗传修饰剂导致鉴定出患者神经元的早期致病表型，包括亚硝化应激、内质网相关降解底物的积累和内质网应激。在酵母筛选中鉴定出的小分子 NAB2 及其影响的泛素连接酶 NEDD4 逆转了这些神经元的病理表型。
▼ 动物模型
为了确定 SNCA 损伤是否会导致神经变性，Giasson 等人（2002） 产生了在 CNS 神经元中表达 A53T 突变（163890.0001） 的转基因小鼠。表达 A53T 突变体的小鼠出现严重且复杂的运动障碍，导致瘫痪和死亡。这些动物发育出与疾病发作平行的年龄依赖性细胞质内神经元 SNCA 包涵体，并且这些包涵体概括了人类对应物的特征。Giasson 等人使用免疫电子显微镜（2002） 揭示突变小鼠的 SNCA 内含物含有与人类病理内含物相似的原纤维。作者得出结论，A53T 会导致有毒丝状 SNCA 神经元包涵体的形成，从而导致神经变性。
郭等人（2010） 通过插入完整的人类 SNCA 基因，开发出表达突变型 α-突触核蛋白 A53T（163890.0001） 或 A30P（163890.0002） 的转基因小鼠作为家族性疾病的模型。A53T 和 A30P 系在 3 个月龄时均表现出肠神经系统（ENS） 功能和 ENS 神经节中突触核蛋白免疫反应性聚集的异常。A53T 细胞系也有异常的运动行为，但这两个细胞系均未表现出心脏自主神经异常、嗅觉功能障碍、多巴胺能神经递质缺陷、路易体包涵体或神经变性。这些动物重现了人类帕金森病的早期胃肠道异常。
