JANUS 激酶 2; JAK2

Other entities represented in this entry:

• 包含 JAK2/ETV6 融合基因

HGNC 批准的基因符号：JAK2

细胞遗传学位置：9p24.1 基因组坐标（GRCh38）：9:4,984,389-5,129,947（来自 NCBI）

▼ 描述

JAK2 激酶是参与细胞因子受体信号传导的酪氨酸激酶家族的成员。有关 Janus 激酶的背景信息，请参阅 147795。

▼ 克隆与表达

Saltzman 等人通过用编码大鼠 Jak2 催化结构域的探针筛选人胎盘 cDNA 文库，然后进行 EST 数据库检索（1998）获得了编码全长JAK2序列的cDNA。JAK2 基因编码 1,132 个氨基酸的蛋白质，与大鼠和猪的 Jak2 具有 95% 的序列相似性。Northern印迹分析检测到除心脏和骨骼肌外的所有测试组织中7.6、5.9和4.8 kb的3个转录物的表达。在脾脏、外周血白细胞和睾丸中发现最高表达。在心脏和骨骼肌中，发现了 7.6、4.8 和 3.9 kb 转录本的显着表达。

▼ 生化特征

通过荧光共振能量转移（FRET），Brooks 等人（2014） 阐明了生长激素受体激活蛋白激酶 JAK2 的机制（GHR; 600946）。布鲁克斯等人（2014） 发现 GHR 在体内主要以二聚体形式存在，通过跨膜螺旋结合在一起。这些螺旋在基础状态下是平行的，激素的结合将它们转化为左手交叉状态，从而诱导螺旋在下跨膜边界处分离。这种运动是由近膜序列的接近度增加所触发的，这是细胞外结构域的下部模块在激素结合上锁定在一起的结果。关键结果是 Box1 序列的分离。因为这些序列与 JAK2 FERM 结构域结合，这种分离导致 1 个 JAK2 的假激酶抑制结构域被去除，从而阻断另一个 JAK2 的激酶结构域，反之亦然。这使得 2 个激酶结构域进入有效的并置状态，触发 JAK2 激活。布鲁克斯等人（2014） 通过激酶-假激酶结构域交换、激活时 JAK2 FRET 信号的变化、假激酶-激酶结构域对的关联以及晶体结构的对接验证了这一机制。

▼ 测绘

Pritchard 等人的地图（1992）通过原位杂交将JAK2基因定位到染色体9p24。高夫等人（1995） 将同源基因（Jak2） 定位到小鼠 19 号染色体上与人类 9 号染色体同源的同源区域。

▼ 基因功能

Campbell 等人（1994） 提供的证据表明 JAK2 与催乳素受体（PRLR; 176761） 组成型相关，并且在 PRL 与 PRL 受体结合后，JAK2 被激活并被酪氨酸磷酸化。这些结果与 JAK2 作为催乳素的早期（也许是最初）信号分子一致。

沃特林等人（1993） 分离了一个细胞系，因其无法表达干扰素（IFN）-γ（147570） 诱导的细胞表面标记而被选择。该细胞系在测试的 IFN-γ 反应的所有方面均存在缺陷，但对 α 和 β IFN 反应正常（参见 147660）。突变细胞可以通过 JAK2 的表达得到补充。与 IFN α 和 β 不同，IFN-γ 在野生型细胞中诱导 JAK2 快速酪氨酸磷酸化，并且这些细胞的 JAK2 免疫沉淀物显示出酪氨酸激酶活性。这些反应在突变细胞系中不存在。因此，JAK2 是对干扰素 γ 的反应所必需的，但不是对 IFN α 和 β 的反应所必需的。

萨尔兹曼等人（1998） 证明 JAK2 磷酸化 STAT1（600555）、STAT2（600556）、STAT3（102582）、STAT4（600558） 和 STAT5（参见 STAT5A, 601511 和 STAT5B, 604260），但不磷酸化 STAT6（601512）。

STAT5 在多种人类血液恶性肿瘤中被激活。Schwaller 等人使用遗传方法（2000） 探讨了 STAT5 的激活对于 TEL（600618）/JAK2 融合基因诱导的骨髓和淋巴增殖性疾病是否是必需的。虽然移植了用表达 TEL/JAK2 的逆转录病毒转导的骨髓的小鼠出现了快速致命的骨髓和淋巴增殖综合征，但用来自表达 TEL/JAK2 的 Stat5a/b 缺陷小鼠的骨髓进行重建不会诱发疾病。Stat5a/b 缺陷背景中的疾病诱导可通过编码 TEL/JAK2 和 Stat5a 的双顺反子逆转录病毒来挽救。此外，骨髓增生性疾病是通过用表达组成型活性突变体 Stat5a 或单个 Stat5a 靶标的骨髓细胞重建来诱导的，鼠制瘤素 M（OSM; 165095）。这些数据明确了 STAT5A/B 和 OSM 在 TEL/JAK2 疾病发病机制中的关键作用。

除了作为调节造血的肾脏细胞因子的作用外，氧化或亚硝化应激后大脑中也会产生促红细胞生成素（133170）。转录因子 HIF1（603348） 在缺氧刺激后上调促红细胞生成素。Digicaylioglu 和 Lipton（2001） 证明，用促红细胞生成素预处理可以保护因兴奋毒素和随之产生的自由基（包括一氧化氮）引起的缺血性和退行性损伤模型中的神经元。神经元促红细胞生成素受体（EPOR; 133171） 的激活可通过触发信号通路 JAK2 和 NFKB 之间的串扰来防止 NMDA 或一氧化氮诱导的细胞凋亡（参见 164011）。Digicaylioglu 和 Lipton（2001） 证明，促红细胞生成素受体介导的 JAK2 激活导致 NFKB 抑制剂（I-kappa-B-α; 164008） 磷酸化，随后转录因子 NFKB 发生核易位，以及神经保护基因的 NFKB 依赖性转录。用 JAK2 的显性干扰形式或 I-κ-B-α 超阻遏物转染大脑皮质神经元，可阻断促红细胞生成素介导的神经元凋亡预防。因此，神经元促红细胞生成素受体激活神经保护途径，该途径不同于先前充分表征的 JAK 和 NFKB 功能。此外，这种促红细胞生成素作用可能是缺氧缺血预处理介导的神经保护作用的基础。以及神经保护基因的 NFKB 依赖性转录。用 JAK2 的显性干扰形式或 I-κ-B-α 超阻遏物转染大脑皮质神经元，可阻断促红细胞生成素介导的神经元凋亡预防。因此，神经元促红细胞生成素受体激活神经保护途径，该途径不同于先前充分表征的 JAK 和 NFKB 功能。此外，这种促红细胞生成素作用可能是缺氧缺血预处理介导的神经保护作用的基础。以及神经保护基因的 NFKB 依赖性转录。用 JAK2 的显性干扰形式或 I-κ-B-α 超阻遏物转染大脑皮质神经元，可阻断促红细胞生成素介导的神经元凋亡预防。因此，神经元促红细胞生成素受体激活神经保护途径，该途径不同于先前充分表征的 JAK 和 NFKB 功能。此外，这种促红细胞生成素作用可能是缺氧缺血预处理介导的神经保护作用的基础。神经元促红细胞生成素受体激活神经保护途径，该途径与之前充分表征的 JAK 和 NFKB 功能不同。此外，这种促红细胞生成素作用可能是缺氧缺血预处理介导的神经保护作用的基础。神经元促红细胞生成素受体激活神经保护途径，该途径与之前充分表征的 JAK 和 NFKB 功能不同。此外，这种促红细胞生成素作用可能是缺氧缺血预处理介导的神经保护作用的基础。

黄等人（2001） 表明 JAK2，更具体地说是其完整的 N 末端结构域，与内质网中的 EPOR 结合并促进其细胞表面表达。这种相互作用是特异性的，因为 JAK1 没有作用。EPOR 表面表达需要 JAK2 JH7 结构域的残基 32 至 58。EPOR 膜近端区域的丙氨酸扫描诱变揭示了 EPOR-JAK2 相互作用的 2 种模式。连续的 EPOR 残基块对于功能性、配体孤立的 JAK2 结合和细胞表面受体表达是必需的，而 4 个特定残基对于配体结合后打开预结合的 JAK2 至关重要。因此，除了细胞因子受体信号转导所需的激酶活性外，JAK 也是细胞因子受体表面表达所需的重要亚基。

道森等人（2009） 表明人 JAK2 存在于造血细胞的细胞核中，并直接磷酸化组蛋白 H3 上的 tyr41（Y41）（参见 602810）。异染色质蛋白 1-α（HP1-α, 604478），但不是 HP1-β（604511），通过其染色阴影域特异性结合 H3 的该区域。JAK2 对 H3Y41 的磷酸化可阻止这种结合。抑制人白血病细胞中的 JAK2 活性会降低造血癌基因 LMO2（180385） 的表达及其启动子处的 H3Y41 磷酸化，同时增加同一位点 HP1-α 的结合。道森等人（2009） 得出的结论是，他们的结果确定了 JAK2 在 H3Y41 磷酸化中以前未被识别的核作用，并揭示了 JAK2 和 LMO2 这两个基因之间的直接机制联系，

穆里根等人（2009） 报道了 B 祖细胞 ALL（613035） 中 X 和 Y 染色体假常染色体区域 1 的反复间质缺失，将 P2RY8（300525） 的第一个非编码外显子与 CRLF2（300357） 的编码区并置。他们在 7% 的 B 祖细胞 ALL 患者和 53% 的唐氏综合症相关 ALL 患者中发现了 P2RY8/CRLF2 融合。CRLF2 改变与激活 JAK 突变相关，人 P2RY8/CRLF2 与突变小鼠 Jak2 的表达导致组成型 JAK-STAT 激活和过度表达 IL7 受体-α（IL7R; 146661） 的 Ba/F3 细胞的细胞因子孤立生长。穆里根等人（2009） 得出结论，CRLF2 和 JAK 突变的重排共同导致 B 祖细胞 ALL 的白血病发生。

威尔姆斯等人（2020） 通过单分子荧光显微镜定量了活细胞质膜中 3 种原型 I 类细胞因子受体、血小板生成素受体（TPOR; 159530）、促红细胞生成素受体（EPOR; 133171） 和 GH 受体（GHR; 600946） 的二聚化。各个受体亚基的空间和时空相关性显示配体诱导的二聚化，并揭示相关的 JAK2 通过其假激酶结构域二聚化。致癌受体和高度活跃的 JAK2 突变体促进了配体孤立的二聚化，强调了受体二聚体的形成作为负责信号激活的开关。

▼ 分子遗传学

真性红细胞增多症（263300）、血小板增多症（THCYT3; 614521） 和特发性骨髓纤维化（254450） 是由多能祖细胞引起的克隆性骨髓增殖性疾病。骨髓增殖性疾病中 9p 号染色体杂合性缺失（LOH） 表明 9p 含有一种突变，该突变导致这些疾病中造血细胞的克隆扩张。巴克斯特等人（2005） 和 Kralovics 等人（2005） 发现患有这些骨髓增殖性疾病的患者中很大一部分在 JAK2 基因中携带显性体细胞功能获得性 val617-to-phe 突变（V617F; 147796.0001）。

詹姆斯等人（2005） 在 45 名真性红细胞增多症患者中，有 40 名发现了体细胞 V617F 突变。他们发现，该突变会导致组成型酪氨酸磷酸化活性，从而促进细胞因子超敏反应并诱导小鼠模型中的红细胞增多。

Tefferi 等人对 220 名患有真性红细胞增多症或骨髓纤维化伴骨髓化生的患者进行了基于粒细胞的突变筛查（2005） 鉴定了 21 名 JAK2 V617F 突变纯合子患者；13 例患有真性红细胞增多症，8 例患有骨髓纤维化伴骨髓化生。克拉洛维奇等人（2005） 针对 JAK2（V617F） 在骨髓增殖性疾病克隆进化中的作用提出了一个两步模型。他们认为，第一步包括 JAK2 基因的 1 个等位基因中的 G 到 T 突变，该突变是作为造血祖细胞或干细胞中的体细胞突变而获得的。该细胞产生一个 V617F 杂合克隆，并扩展以取代没有 JAK2 突变的造血细胞。第二步包括在 JAK2 突变杂合的祖细胞或干细胞中进行有丝分裂重组，从而在 2 个子细胞中的 1 个中产生单亲二体性和 JAK2（V617F） 纯合性。该子细胞产生 V617F 纯合克隆并扩展以取代杂合造血细胞。

李等人（2006） 在 113 名不相关的急性髓性白血病（AML; 601626） 患者中，有 3 名（2.7%） 的骨髓抽吸物中发现了 JAK2 基因（V617F 和 K607N，147796.0002）突变的杂合性。在 94 例导管乳腺癌、104 例结直肠癌或 217 例非小细胞肺癌中未发现 JAK2 突变。

斯科特等人（2007） 在 V617F 阴性真性红细胞增多症或特发性红细胞增多症（见 133100） 患者的 JAK 和信号转导子和转录激活子（STAT；见 600555） 基因家族成员中寻找新的突变。他们在 10 名 V617F 阴性患者中发现了影响 JAK2 外显子 12 的 4 个体细胞功能获得性突变。具有 JAK2 外显子 12 突变的患者表现为孤立性红细胞增多和独特的骨髓形态，其中一些患者的血清促红细胞生成素水平也降低。在没有外源性促红细胞生成素的情况下，可以从他们的血液样本中生长出红细胞集落。所有此类红细胞集落都是突变杂合的，而突变纯合的集落出现在大多数 V617F 阳性真性红细胞增多症患者中。表达鼠促红细胞生成素受体并携带外显子 12 突变的 BaF3 细胞无需添加 IL-3 即可增殖（147740）。与野生型 JAK2 或 V617F JAK2 转导的细胞相比，它们还表现出 JAK2 以及细胞外信号调节激酶 1（ERK1；176872） 和 2（ERK2；176948） 磷酸化的增加。三个外显子 12 突变包括 JAK2（147796.0003） 第 539 位赖氨酸被亮氨酸取代。在逆转录病毒骨髓移植的小鼠模型中，这种突变导致骨髓增殖表型，包括红细胞增多。与野生型 JAK2 或 V617F JAK2 转导的细胞相比。三个外显子 12 突变包括 JAK2（147796.0003） 第 539 位赖氨酸被亮氨酸取代。在逆转录病毒骨髓移植的小鼠模型中，这种突变导致骨髓增殖表型，包括红细胞增多。与野生型 JAK2 或 V617F JAK2 转导的细胞相比。三个外显子 12 突变包括 JAK2（147796.0003） 第 539 位赖氨酸被亮氨酸取代。在逆转录病毒骨髓移植的小鼠模型中，这种突变导致骨髓增殖表型，包括红细胞增多。

贝尔科维奇等人（2008） 在 88 名唐氏综合症（190685） 相关急性淋巴细胞白血病（ALL） 患者中，发现了 16 名（18%） 患者存在体细胞 JAK2 突变。109 名非唐氏综合症相关白血病患者中只有 1 名患有这种突变，但这个孩子也被发现有 21q 等染色体。所有 JAK2 相关白血病均为 B 细胞前体类型。与没有 JAK2 突变的患者（平均年龄 8.6 岁）相比，诊断时携带 JAK2 突变的儿童更年轻（平均年龄为 4.5 岁）。鉴定出五个突变型 JAK2 等位基因，每个等位基因影响高度保守的残基：arg683（即 R683G、R683S、R683K）。小鼠造血祖细胞的体外功能表达研究表明，突变引起 Jak/Stat 的组成型激活和细胞因子孤立的生长，与功能获得一致。这种生长对 JAK 抑制剂的药理学抑制敏感。模型研究表明，arg683 位于 JAK2 假激酶结构域的暴露保守区域中，该区域与骨髓增殖性疾病中涉及的区域不同。贝尔科维奇等人（2008） 得出的结论是，21 三体性和 arg683 JAK2 突变之间存在特定关联，这种突变易导致唐氏综合症患者发生 B 细胞 ALL。

种系 JAK2 突变

在一项关于不明原因流产的病例对照研究中（参见 614389），Mercier 等人（2007） 发现 JAK2 V617F 突变与胎儿或胚胎丢失风险之间存在关联。然而，达哈布雷等人（2008） 没有发现任何证据表明有反复流产史的女性 JAK2 V617F 突变的患病率增加。

Kilpivaara 等人通过对 181 名患有真性红细胞增多症或原发性血小板增多症的个体进行全基因组分析（2009） 鉴定了内含子 12（rs10974944） 中的 CG 颠换，该颠换易导致 V617F 阳性骨髓增生性肿瘤的发生。与对照组相比，该 SNP 的次要 G 等位基因在 324 名患有真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化的个体中更为常见（比值比为 3.1；p = 4.1 x 10（-20））。V617F 突变优先与易感等位基因顺式获得。这些数据表明，种系变异是骨髓增殖表型和与体细胞突变相关的易感性的重要贡献者。

琼斯等人（2009） 发现来自骨髓增生性肿瘤患者的 142 个含有 JAK2 V617F 突变的等位基因中，有 109 个（77%） 具有 JAK2 46/1 单倍型，该单倍型由内含子 14 中的 rs12343867 和 rs12340895 标记，而 74 个残留野生型等位基因中只有 9 个（12%）（p = 1.4×10（-20））。结果表明，V617F 的纯合性不是随机的，而是当该突变存在于特定的 JAK2 单倍型上时优先发生。对 177 个杂合 V617F 携带者的进一步分析发现，与 188 个对照（376 个等位基因中的 92 个；p = 0.0001）和 1,500 个对照（p = 3.3 x 10（-8））相比，V617F 在 46/1 单倍型（354 个等位基因中的 135 个）上出现的频率更高。对 66 个信息丰富的病例中的产物进行测序表明，46/1 等位基因上出现了 49 个（74%） V617F 等位基因，而只有 17 个（26%） 野生型等位基因为 46/1（p = 2.1 x 10（-8））。与健康对照相比，V617F 相关疾病与所有 3 种疾病实体中的单倍型 46/1 密切相关：真性红细胞增多症（p = 2.9 x 10（-16））、原发性血小板增多症（p = 8.2 x 10（-9）） 和骨髓纤维化（p = 8.0 x 10（-5））。琼斯等人（2009） 得出结论，46/1 单倍型易于发生 V617F 相关骨髓增生性肿瘤，总体优势比为 3.7。

奥尔凯杜等人（2009） 还发现，包括 rs12343867 的 JAK2 单倍型优先获得 V617F 突变，并赋予对骨髓增殖性疾病的易感性。109 名 rs12343867 杂合的骨髓增生性疾病患者中，有 93 名（85%） 携带 C 等位基因 V617F 突变（p = 7.8 x 10（-15））。奥尔凯杜等人（2009） 表明，SNP 的某种组合可能使单倍型对体细胞突变的敏感性不同。

在患有常染色体显性血小板增多症 3（THCYT3; 614521） 的家庭受影响成员中，Mead 等人（2012） 鉴定了 JAK2 基因中的种系杂合 G 到 A 转变，导致 val617 到 ile（V617I） 取代。先证者在 53 岁时出现与长期血小板增多症相关的缺血性脑血管事件（700 x 10（9） 至 970 x 10（9））。另有5名家族成员患有血小板增多症，其中1人在46岁时发生心肌梗死，另一人在65岁时发生心肌梗死，并在72岁时发生缺血性脑血管事件。骨髓活检显示巨核细胞增生，无纤维化。此外，所有患者均未出现脾肿大或白血病转化的证据。外周血细胞检查显示 STAT3（102582） 基线活性正常，且缺乏细胞因子依赖性集落形成。然而，用粒细胞集落刺激因子（GCSF；138970）刺激后，含有 V617I 的 CD33+ 骨髓和 CD34+ 干细胞显示 STAT3 水平显着增加，特别是对低水平 GCSF 的反应，表明该突变导致有限的组成性激活，细胞因子诱导的激活阈值降低。

▼ 细胞遗传学

ETV6/JAK2 融合基因

皮特斯等人（1997） 在早期 B 期前急性淋巴细胞白血病患者中鉴定出 at（9;12）（p24;p13） 易位，在转化中的非典型慢性粒细胞性白血病（CML; 608232） 患者中鉴定出 at（9;15;12）（p24;q15;p13） 易位。这两个变化都涉及 12p13 的 ETV6 基因（600618） 和 9p24 的 JAK2 基因。在每种情况下都发现了不同的融合 mRNA，其中只有 1 个产生了由 ETV6 寡聚化结构域和 JAK2 蛋白酪氨酸激酶结构域组成的嵌合蛋白。

拉克罗尼克等人（1997） 在（9;12）（p24;p13） 处观察到一名患有 T 细胞 ALL 的 4 岁男孩的白血病细胞易位。JAK2基因的3-prime部分与ETV6基因的5-prime部分融合，产生含有JAK2催化结构域和ETV6寡聚化结构域的蛋白质。所得蛋白质具有组成型酪氨酸激酶活性，并赋予小鼠细胞系不依赖于细胞因子的增殖能力。

▼ 动物模型

为了评估 JAK2 的作用，Parganas 等人（1998） 通过靶向破坏胚胎干细胞中的小鼠基因，衍生出 Jak2 缺陷小鼠。由于缺乏确定的红细胞生成，该突变导致胚胎死亡。胎儿肝骨髓祖细胞虽然基于谱系特异性标记物的表达而存在，但未能对促红细胞生成素、血小板生成素（600044）、白介素-3（147740） 或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（138960） 做出反应。相反，对粒细胞特异性集落刺激因子的反应不受影响。Jak2 缺陷的成纤维细胞对 IFN-γ 没有反应，但对 IFN-α/β 和白细胞介素 6（147620） 的反应不受影响。重建实验表明，Jak2 并不是淋巴祖细胞的生成、扩增、或它们的功能差异。帕加纳斯等人（1998） 得出结论，Jak2 在一组特定细胞因子受体的功能中发挥着关键的、非冗余的作用。

纽鲍尔等人（1998） 还在小鼠中进行了 Jak2 的靶向灭活。Jak2 -/- 胚胎贫血并在交配后第 12.5 天左右死亡。发现了原始红细胞，但不存在确定的红细胞生成。与促红细胞生成素受体缺陷小鼠相比，Jak2缺陷的表型更为严重。胎儿肝脏 BFU-E 和 CFU-E 集落完全不存在。然而，发现了多谱系造血干细胞（CD34-low、c-kit-pos），并且 B 淋巴细胞似乎完好无损。与 IFN-α 刺激相反，Jak2 -/- 细胞对 IFN-γ 没有反应。Jak2 -/- 胚胎干细胞具有 LIF 信号转导能力。这些数据还表明，Jak2 对于确定性红细胞生成所需的一组细胞因子受体的信号转导具有关键功能。

▼ 等位基因变体（4 个选定示例）：

.0001 真性红细胞增多症、体细胞
血小板增多症 3、体细胞、包括骨髓
纤维化、体细胞、包括红细胞增多症、体细胞、包括 白血病、急性髓性、体细胞、包括布加氏病体细胞综合征，包括 JAK2、VAL617PHE 真性红细胞增多症、
血小板增多症 、 骨髓纤维化 或红细胞增多症

Baxter 等人在 73 名真性红细胞增多症（PV; 263300） 患者中 71 名（97%）、51 名原发性血小板增多症（THCYT3; 614521） 患者中 29 名（57%） 以及 16 名特发性骨髓纤维化（254450） 患者中 8 名（50%） 发现（2005） 发现了 JAK2 基因中的体细胞 G 到 T 颠换，导致负调节 JH2 结构域中的 val617 到 phe（V617F） 取代。预计该突变会导致激酶活性失调。它在大多数患者中是杂合的，在有丝分裂重组的结果中是纯合的，并且产生于能够产生红细胞和骨髓细胞的多能祖细胞中。

Kralovics 等人在所有 51 名 9p 染色体杂合性缺失（LOH） 患者中（2005） 鉴定出体细胞 V617F 突变。在 193 名没有 9p LOH 的患者中，66 名患者为 V617F 杂合子，127 名患者没有突变。V617F 的频率在真性红细胞增多症患者中为 65%（128 例中的 83 例），在特发性骨髓纤维化患者中为 57%（23 例中的 13 例），在原发性血小板增多症患者中为 23%（93 例中的 21 例）。

詹姆斯等人（2005） 在 45 名真性红细胞增多症患者中，有 40 名发现了体细胞 V617F 突变。他们发现，该突变会导致组成型酪氨酸磷酸化活性，从而促进细胞因子超敏反应并诱导小鼠模型中的红细胞增多。

贾米森等人（2006） 在 16 名真性红斑狼疮患者中，有 14 名患者的外周血和骨髓细胞中发现了 V617F 突变。在所有分析的 PV 外周血样本中，与对照组相比，造血干细胞数量有所增加。在进一步检查的所有 6 个 PV 样本的造血干细胞中均检测到 V617F 突变，并且这些干细胞表现出向红系谱系的偏向分化。然而，在大多数检查的骨髓前体细胞中也发现了该突变，表明该突变克隆地传递给了所有干细胞后代。JAK2 抑制剂 AG490 有效抑制 PV 干细胞的异常红细胞潜能。

JAK2 的获得性 V617F 突变发生在大多数真性红细胞增多症患者中，但只有一半的原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化患者中出现这种情况。坎贝尔等人（2005） 试图确定携带该突变的原发性血小板增多症患者是否在生物学上不同于那些没有突变的患者，以及为什么相同的突变与不同的疾病表型相关。突变阳性患者的血清促红细胞生成素和铁蛋白浓度低于突变阴性患者。尽管如此，突变阴性患者确实表现出许多骨髓增生性疾病的临床和实验室特征。与没有 JAK2 突变的人相比，这些 V617F 阳性个体对羟基脲治疗更敏感，但对阿那格雷则不然。因此，坎贝尔等人。

大多数骨髓增生性肿瘤（MPN）（如骨髓纤维化）患者的造血干细胞（HSC）中存在 JAK2 的获得性 V617F 突变，这使得激酶持续活跃，导致细胞增殖失控。门德斯-费雷尔等人（2008） 和 Mendez-Ferrer 等人（2010） 表明，由交感神经纤维支配的骨髓巢蛋白（NES; 600915） 阳性间充质干细胞（MSC） 调节正常的 HSC。阿兰兹等人（2014） 证明，废除这一调节回路对于 MPN 发病机制至关重要。MPN 患者和 HSC 中 JAK2 基因中表达人类 V617F 突变的小鼠的骨髓中，支持雪旺细胞和巢蛋白阳性 MSC 的交感神经纤维持续减少。不料，MSC 减少不是由于分化，而是由于突变 HSC 产生的 IL1B（147720） 引发的骨髓神经损伤和雪旺细胞死亡。反过来，体内巢蛋白阳性细胞的耗竭或其产生的 CXCL12（600835） 会增加突变型 HSC 的数量并加速 MPN 的进展。相反，使用神经保护药物或拟交感神经药物可阻止突变型 HSC 的扩增。使用 β-3-肾上腺素能激动剂治疗可恢复巢蛋白阳性 MSC 的交感神经调节，从而防止这些细胞的损失，并通过间接减少白血病干细胞的数量来阻止 MPN 进展。阿兰兹等人（2014） 得出的结论是，他们的结果表明，突变型 HSC 驱动的生态位损伤对 MPN 中的疾病表现至关重要，

奥特曼等人（2015） 通过对造血集落进行基因分型或通过下一代测序来确定骨髓增生性肿瘤患者的突变顺序。分离干细胞和祖细胞来研究突变顺序对成熟和未成熟造血细胞的影响。患者出现骨髓增生性肿瘤的年龄、JAK2 V617F 纯合性的获得以及未成熟祖细胞的平衡均受到突变顺序的影响。与首先获得 TET2（612839） 突变的患者（以下称为“TET2 首发患者”）相比，首先获得 JAK2 突变的患者（JAK2 首发患者）比原发性血小板增多症更有可能出现真性红细胞增多症（263300），血栓形成的风险增加，JAK2 突变祖细胞对鲁索替尼的体外敏感性增加。突变顺序影响对 JAK2 V617F 的增殖反应以及双突变造血细胞和祖细胞产生集落形成细胞的能力。此外，在TET2优先的患者中，造血干细胞和祖细胞区室以TET2单突变细胞为主，但在JAK2优先的患者中，以JAK2-TET2双突变细胞为主。TET2 之前的突变以细胞固有的方式改变了 JAK2 V617F 的转录结果，并阻止 JAK2 V617F 上调与增殖相关的基因。奥特曼等人（2015） 得出的结论是，JAK2 和 TET2 突变的获得顺序影响临床特征、对靶向治疗的反应、干细胞和祖细胞的生物学，

急性粒细胞白血病

李等人（2006） 在 113 名急性髓性白血病（AML; 601626） 患者中，有 2 名患者的骨髓抽吸物中发现了 V617F 突变的杂合性。两名患者均无既往血液病史和/或骨髓活检显示红系增殖的证据。

容易流产

梅西埃等人（2007） 对 3,496 对参与不明原因流产匹配病例对照研究的妇女进行了 JAK2 V617F 突变筛查（参见 RPRGL1, 614389），发现该突变与胎儿流产（OR, 4.63；p = 0.002）和胚胎流产（OR, 7.20；p = 0.009）的风险显着相关。这种突变在胚胎丢失的女性中比在胎儿丢失的女性中更常见（p 小于 0.001）；所有携带突变的女性的临床检查和全血细胞计数均正常。风险增加与 V 因子 Leiden 基因 1691A 突变（612309.0001） 和凝血酶原基因 20210A 突变（176930.0009） 无关。

达哈布雷等人（2008） 对 389 名有至少 3 次连续早期或 1 次晚期妊娠流产史的女性进行了筛查，但在任何情况下均未发现 JAK2 V617F 突变；作者得出结论，潜在的母体 JAK2 V617F 阳性骨髓增生性肿瘤不太可能是流产的原因。

布加氏综合征

钟等人（2006） 描述了一位 46 岁女性的布加氏综合征（600880），她一直身体健康，直到几天内腹胀加剧。她被发现同时具有 V617F 突变和 V 因子 Leiden 突变（612309.0001）。Patel 等人发现了这种体细胞 JAK2 突变（2006） 在很高比例的布加综合征患者中，提供了这些患者患有潜在骨髓增殖性疾病的证据。

索泽尔等人（2009） 在 2 名患有 Budd-Chiari 综合征的无关 PV 患者的肝小静脉内皮细胞和造血细胞中鉴定出体细胞纯合 V617F 突变。然而，对第三名患有布加综合征的 PV 患者和 2 名无 PV 的肝门静脉硬化患者的内皮细胞进行的分析显示，仅存在野生型 JAK2。内皮细胞和造血细胞被认为来自称为成血管细胞的共同祖细胞。索泽尔等人（2009） 得出的结论是，在患有布加综合征的 PV 患者中发现 V617F 阳性内皮细胞和造血细胞表明内皮细胞参与了 PV 恶性过程，并表明该疾病可能起源于某些患者的共同起源细胞。

.0002 白血病，急性髓性白血病，体细胞
JAK2，LYS607ASN
113 名急性髓性白血病（AML；601626） 患者中的 1 名患者的骨髓抽吸物，Lee 等人（2006） 在 JAK2 基因的第十二个编码外显子（外显子 14）中鉴定出杂合的 1821G-C 颠换，导致假激酶结构域中的保守残基发生 lys607 到 asn（K607N） 的取代。

.0003 红细胞增多症，JAK2 相关，体细胞
JAK2，LYS539LEU
Scott 等人在 10 名诊断为真性红细胞增多症或特发性红细胞增多症（参见 133100）但不携带 JAK2 V617F 突变（147796.0001）的患者中（2007） 在 JAK2 基因的外显子 12 中发现了 3 个携带体细胞 lys539 到 leu 取代（K539L） 的等位基因。具有该突变和其他 3 个 JAK2 外显子 12 突变的患者表现为孤立性红细胞增多和独特的骨髓形态，其中一些患者的血清促红细胞生成素水平也降低。在没有外源性促红细胞生成素的情况下，可以从他们的血液样本中生长出红细胞集落。所有此类红细胞集落都是突变杂合的，而突变纯合的集落出现在大多数 V617F 阳性真性红细胞增多症患者中。K539L 突变导致骨髓增殖表型，包括红细胞增多症、

.0004 血小板增多症 3
JAK2，VAL617ILE
在患有常染色体显性血小板增多症 3（THCYT3; 614521） 的家庭受影响成员中，Mead 等人（2012） 鉴定了 JAK2 基因中的种系杂合 G 到 A 转变，导致 val617 到 ile（V617I） 取代。先证者在 53 岁时出现与长期血小板增多症相关的缺血性脑血管事件（700 x 10（9） 至 970 x 10（9））。另有5名家族成员患有血小板增多症，其中1人在46岁时发生心肌梗死，另一人在65岁时发生心肌梗死，并在72岁时发生缺血性脑血管事件。骨髓活检显示巨核细胞增生，无纤维化。此外，所有患者均未出现脾肿大或白血病转化的证据。外周血细胞检查显示 STAT3（102582） 基线活性正常，且缺乏细胞因子依赖性集落形成。然而，用（GCSF; 138970） 刺激后，含有 V617I 的 CD33+ 骨髓和 CD34+ 干细胞显示 STAT3 水平显着增加，特别是对低水平 GCSF 的反应，表明该突变导致有限的组成型激活，细胞因子诱导的激活阈值降低。