克利夫斯特拉综合征 2; KLEFS2

Kleefstra 综合征 2 是一种常染色体显性神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓、不同程度的智力障碍和轻度畸形特征（Koemans 等人的总结，2017）。

有关 Kleefstra 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 KLEFS1（610253）。

▼ 临床特征

克莱夫斯特拉等人（2012） 报道了一名患有 Kleefstra 综合征 2 的女孩。 她的精神运动发育迟缓，总智商为 35，19 个月大时能孤立行走，但从未发展出语言能力，并出现进行性多动和攻击性。 畸形特征包括中面部发育不全、对称性、向上倾斜的睑裂、下唇前倾、儿童期肌张力减退、短头畸形、粗糙面容和距离过远。 15 岁时，她出现身材矮小和轻度小头畸形。

科曼斯等人（2017） 报道了 5 名无关的患者，年龄从 7 岁到 31 岁不等，患有 KLEFS2。 所有患者均存在精神运动发育迟缓，伴有轻度至重度智力障碍、言语迟缓以及伴有多种行为问题的自闭症特征。 3 名患者患有儿童期肌张力低下，2 名患者患有癫痫发作，3 名患者患有脊柱侧凸或后凸。 畸形的面部特征多种多样，但包括中面部扁平、眉毛突出、下唇外翻和厚耳螺旋。

方德斯等人（2018） 报道了 3 名无关的患者，患有与 KMT2C 基因新生杂合突变相关的严重智力障碍。 这些患者在婴儿早期就出现了明显的整体发育迟缓，伴有智力障碍、行走轻度延迟、言语能力差或缺失。 他们的整体生长较差，头围较小。 面部畸形特征多种多样，但包括下斜睑裂、上睑下垂、拱形眉毛、高腭、短鼻子和深陷的眼睛。 一名患者有重复拇指，另一名患者患有脑积水，伴有 Dandy-Walker 畸形和小脑蚓部发育不全，还有一名患者出现发育退化。

▼ 分子遗传学

Kleefstra 等人在 9 名 EHMT1（607001） 突变阴性患者中，有 4 名具有 Kleefstra 综合征 1（KLEFS1; 610253） 的核心特征，但在其他方面具有异质表型（2012） 鉴定了 4 个功能相关基因的突变：KMT2C（606833.0001）、MBD5（611472）、SMARCB1（601607） 和 NR1I3（603881）。 所有这些基因都编码表观遗传调节因子。 KMT2C突变是一种从头杂合的截短突变。

Koemans 等人在另外 5 名患有 KLEFS2 的患者中（2017） 在 KMT2C 基因（606833.0002-606833.0005） 中鉴定出 4 个不同的从头杂合移码或截短突变。 第五名患者的 KMT2C 基因中存在从头杂合的 203-kb 基因内缺失。 预计所有突变都会导致功能丧失，但尚未进行变体的具体功能研究和患者细胞的研究。 果蝇研究表明与 EHMT1（KLEFS1） 和 KMT2C（KLEFS2） 突变相关的神经病理学的共同分子基础（参见动物模型）。

▼ 动物模型

科曼斯等人（2017） 发现果蝇大脑蘑菇体中 KMT2C 的果蝇直系同源物“trr”的特异性敲低会导致短期记忆受损。 免疫沉淀研究表明，trr 通常位于蘑菇体的细胞核中，并且它与果蝇头部神经元过程中涉及的许多基因的启动子结合。 泛神经元 trr 敲低和 G9a（EHMT1 的直系同源物；607001）无效突变果蝇头的转录分析在这两种情况下都发现了许多失调的基因； 这些基因集显示出显着的重叠，并且与几乎相同的基因本体富集相关。 有许多常见的间接靶基因和一些常见的直接靶基因，包括那些参与突触可塑性调节的基因。 这些发现描绘了 KMT2 和 EHMT 蛋白家族之间的分子趋同，这可能有助于形成参与神经发育的分子网络。