配体依赖性核受体相互作用因子 1； LRIF1

受体相互作用因子 1；RIF1

HGNC 批准的基因符号：LRIF1

细胞遗传学定位：1p13.3 基因组坐标（GRCh38）：1:110,877,251-110,963,961（来自 NCBI）

▼ 描述

LRIF1 是一种核蛋白，可抑制核激素受体的配体依赖性激活（Li et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

Li等人使用视黄酸受体-α（RARA；180240）作为酵母2-杂交筛选人B细胞cDNA文库的诱饵，然后筛选骨髓cDNA文库（2007）克隆了 LRIF1，他们将其称为 RIF1。推导的 739 个氨基酸的蛋白质包含 RARA 结合结构域、转录抑制结构域和预计形成两亲性 α 螺旋轮的 C 端七肽重复序列，全部位于 C 端部分。RIF1 还包含预测的二分核定位信号。Northern blot 分析检测到所有人体组织和细胞系中 3.5 kb 和 1.8 kb RIF1 转录物的可变表达。在组织中，在心脏、肝脏和胎盘中检测到最高表达。表位标记的 RIF1 在转染的 HeLa 细胞的细胞核中表达，但排除在核仁之外。

▼ 基因功能

Li 等人使用蛋白质下拉测定法（2007）发现 RIF1 与许多人类核激素受体相互作用，包括 ER-α（ESR1; 133430）、GR-α（GCCR; 138040）、TR-α（THRA; 190120）和 PPAR-γ（PPARG; 601487）以及小鼠 ROR-α（RORA; 600825）以及人 RARA ，但不适用于 RXR（RXRA；180245）。添加这些受体的同源激素并没有改变它们与 RIF1 的相互作用。MCF7 细胞中表位标记的 RIF1 的过度表达将 RARA 从胞质和染色质部分重新分配到核基质部分。RIF1 全长和分离的 C 端 100 个氨基酸以剂量依赖性方式表现出强烈的转录抑制活性，这取决于组蛋白脱乙酰酶活性的招募。共表达研究表明，RIF1 以剂量依赖性方式抑制配体诱导的 RARA 转录激活。李等人（2007）得出结论，RIF1 部分通过招募组蛋白脱乙酰酶发挥转录抑制因子的作用。

滨中等人（2020）表明 LRIF1 与 SMCHD1（614982）相互作用，并与骨骼肌成肌细胞和肌管中的 D4Z4 重复序列结合（参见 606009）。

▼

通过基因组序列分析，Li 等人（2007）将 LRIF1 基因定位到染色体 1p12。

▼ 分子遗传学

Hamanaka 等人在一名日本近亲出生的男性中，患有面肩肱型肌营养不良症 3（FSHD3；619477）双基因遗传（2020）在 LRIF1 基因（615354.0001）中发现了纯合移码突变。通过候选基因测序发现的突变在未受影响的母亲中以杂合状态存在；无法获得已故父亲的 DNA。除了 LRIF1 变异外，该患者还在许可的 4qA 单倍型上携带 13 个单位的 D4Z4 重复序列（见 606009），与双基因遗传一致。患者血液中的D4Z4甲基化降低至15%（正常超过25%），患者细胞表现出D4Z4染色质松弛和低甲基化。免疫沉淀研究表明，LRIF1 与 SMCHD1（614982）相互作用，并与对照成肌细胞和肌管中的 D4Z4 重复序列结合。与对照组相比，患者成纤维细胞中 D4Z4 处 LRIF1 和 SMCHD1 的富集减少。SMCHD1 蛋白水平正常。肌源性细胞中 LRIF1 的敲低导致 DUX4 去抑制和 DUX4（606009）生物标志物的转录上调。研究结果证实，已知 FSHD 遗传形式的统一疾病机制是不适当的，并且由于 D4Z4 重复部分染色质松弛而导致骨骼肌中 DUX4 的有毒表达。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 面肩肱型肌营养不良症 3，DIGENIC（1 名患者）
LRIF1、4-BP DUP、NT869
Hamanaka 等人在一名患有双基因面肩肱型肌营养不良症 3 型（FSHD3; 619477）的日本近亲出生的男性中（2020）在 LRIF1 基因的外显子 2 中发现了纯合 4 bp 重复（c.869_872dup, NM_018372.3），导致移码和提前终止（Trp291Ter）。该突变是通过候选基因测序发现的，但公共数据库中不存在该突变。患者未受影响的母亲是该变异的杂合子；无法获得已故父亲的 DNA。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，LRIF1（LRIF1L）长亚型选择性缺失。除了 LRIF1 变异外，该患者还在许可的 4qA 单倍型上携带 13 个单位的 D4Z4 重复序列（见 606009），与双基因遗传一致。D4Z4 甲基化降低至 15%（正常大于 25%）。