多囊肝病 4 伴或不伴肾囊肿; PCLD4

PCLD4 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是成人发病的胆管上皮产生的肝囊肿。有些患者可能会出现一些肾囊肿，但这些通常是偶然的，不会导致肾功能衰竭（Cnossen 等人的总结，2014）。

有关多囊肝病遗传异质性的讨论，请参阅 PCLD1（174050）。

▼ 临床特征

Cnossen 等人（2014） 报道了一个多代荷兰大家庭，其中 3 代至少 16 人患有多囊肝病。家庭内疾病的严重程度各不相同。许多患者还患有一些肾囊肿，但没有人患有临床上显着的肾脏疾病。还报告了另一个较小的荷兰家庭、一个较小的摩洛哥家庭和一名患有散发性疾病的荷兰患者。临床细节很少。

▼ 遗传

Cnossen等人报道的PCLD4在家族中的遗传模式（2014） 与常染色体显性遗传一致。有一些证据表明与年龄相关的不完全外显率。

▼ 分子遗传学

Cnossen 等人在来自 4 个不相关家庭的 PCLD4 受影响个体中（2014） 在 LRP5 基因中发现了 4 个不同的杂合错义突变（603506.0035-603506.0038）。两个突变影响细胞外结构域，两个突变影响细胞内结构域。第一家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；其他 3 个突变是通过对 150 名囊性肝病先证者的 LRP5 基因直接测序发现的。这些突变随着家族中的疾病而分离。对其中 2 个变体的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它们导致响应 Wnt3a（606359） 的 WNT（参见例如 164820）信号激活减少，以及该途径中一些靶基因的表达改变。

关联待确认

基于多囊肝病和多囊肾病（PKD） 之间的假定重叠，Cnossen 等人（2016） 在 79 名 PKD 先证者中筛选了 LRP5 基因。在 4 个先证者中鉴定出四种不同的错义变异（W560C、R1036Q、R1135C 和 Q1156H）。然而，在 2 个家族（家族 A 和 D）中，LRP5 变异与该疾病的分离并不明确，并且个体还携带 PKD1 基因变异（601313）。在散发性疾病（B 族）患者中发现的 R1036Q 变异在公共数据库中出现频率较高（1/245）。在外显子组测序项目数据库中，C家族中的R1135C变异在欧洲裔美国人中也有相对较高的频率（1/1,300），并在先证者未受影响的母亲和姐姐中发现。使用荧光素酶标记的体外功能表达测定表明，与野生型相比，其中 3 个变体（W560C、R1036Q 和 Q1156H）导致 Wnt3a 诱导的规范 WNT 信号传导受损。两种变体（W560C 和 R1036Q）导致 AXIN2（604025） 表达增加。研究结果表明，LRP5 变异也可能通过改变 Wnt 信号传导导致肾囊肿。