微RNA 155; MIR155

miRNA155
MIRN155

此条目中代表的其他实体：

包括 BIC 成绩单；BIC（含）

HGNC 批准的基因符号：MIR155

细胞遗传学位置：21q21.3 基因组坐标（GRCh38）：21:25,573,979-25,574,043（来自 NCBI）

▼ 描述

MicroRNA（miRNA），例如 miRNA155，是约 22 个核苷酸的内源性非编码 RNA，它们通过靶向切割或翻译抑制来调节 mRNA。包含成熟 miRNA155 序列 pri-miRNA155 的初级 miRNA 转录本也称为 BIC（Kluiver et al., 2005）。

▼ 克隆与表达

通过寻找与鸡 Bic 相似的序列，Tam（2001）鉴定并克隆了 2 个具有不同 3 引物序列的人类 BIC cDNA。较短的 cDNA 包含 593 bp，并在隐秘的聚腺苷酸化信号后进行聚腺苷酸化。较长的 cDNA 包含 1,241 bp，并使用规范的聚腺苷酸化信号。与鸡 Bic 一样，人 BIC 包含多个起始密码子和终止密码子，并且缺乏广泛的 ORF。人 BIC 的 138 个核苷酸区域与小鼠和鸡 BIC 序列具有 78% 的同一性，Tam（2001）表明该保守区域形成稳定的茎环结构。BIC 的其他区域、假定的 ORF 和二级结构在物种之间并不保守。Northern blot分析检测到1.7和0.8 kb的BIC转录本，在脾和胸腺中表达最高，在肝、肺和肾中表达较低。较长转录本的丰度是较短转录本的约 4 倍。Tam（2001）在成熟的 B 细胞和 T 细胞库中鉴定出含有 BIC 的 EST。在骨髓祖细胞、树突状细胞以及一些非造血组织和肿瘤中也发现了含有 BIC 的 EST。

拉各斯-金塔纳等人（2002）鉴定了一种小鼠 miRNA，miR155，它起源于 Bic 的系统发育保守区域。通过 PCR 分析，Eis 等人（2005）发现用 BIC cDNA 转染的人胚胎肾细胞产生可容易检测到的成熟人 miR155 量。Eis 等人通过对 B 细胞淋巴瘤细胞系进行 PCR 分析（2005）在核区室中鉴定出含有内含子的内源性 BIC 转录本，而更丰富的剪接 BIC 转录本主要在细胞质中。Pre-miR155 长约 62 个核苷酸，主要在核部分中检测到，成熟的 22 核苷酸 miR155 在核部分和细胞质部分中均存在。艾斯等人。

▼ 基因结构

Tam（2001）确定BIC基因包含3个外显子，跨度13 kb。该序列的 5-prime 末端包含一个 CpG 岛并具有一个潜在的 TATA 框。外显子 3 包含 2 个聚腺苷酸化信号。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Tam（2001）将 MIRN155/BIC 基因定位到染色体 21q21.2。

▼ 基因功能

Eis 等人（2005）发现几种类型的 B 细胞淋巴瘤（包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）的临床分离株的 miR155 拷贝数比正常循环 B 细胞高 10 至 30 倍。淋巴瘤细胞中 BIC RNA 的量也有所升高。miR155 与 BIC 的比率并不恒定，表明 miR155 的水平受到转录和加工的孤立控制。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中 miR155 水平显着升高，且临床预后较差。

克鲁伊弗等人（2005）指出，BIC 在几乎所有霍奇金淋巴瘤中都高度表达。利用 RNA 原位杂交，他们发现 18 例弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中的 12 例和 8 例原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBL）中的 8 例 BIC 呈阳性，而大多数非霍奇金淋巴瘤呈阴性。具有激活的 B 细胞样表型的肿瘤比具有生发中心 B 细胞样表型的肿瘤表现出更高的 BIC 表达。Northern 印迹分析检测到在所有分析的 DLBCL 和 PMBL 细胞系和组织以及几乎所有检查的霍奇金淋巴瘤细胞系和组织中 miR155 表达。

科斯蒂内安等人（2006）发现，针对 B 细胞表达 miR155 的转基因小鼠最初表现出白血病前期前 B 细胞增殖，这在脾脏和骨髓中很明显，后来发展为 B 细胞恶性肿瘤。

塞图帕蒂等人（2007）将带注释的 SNP 对应到一组实验支持的人类 miRNA 靶标上。在 143 个实验支持的人类靶位点中，9 个包含 12 个 SNP。他们进一步通过实验研究了 miR155 的靶位点之一，即人类 AGTR1 基因（106165）的 3-prime UTR 内，其中包含 SNP rs5186。使用报告基因沉默测定，他们表明 miR155 仅下调 rs5186 等位基因 1166A 的表达，而不下调 1166C 等位基因的表达。许多研究表明 1166C 等位基因与高血压相关（106165.0001）。因此，1166C 等位基因可能通过消除 miR155 的调节而与高血压功能相关，从而提高 AGTR1 水平。由于 miR155 位于 21 号染色体上，Sethupathy 等人（2007）假设观察到的 21 三体性血压降低部分是由于 miR155 过度表达导致 AGTR1 等位基因特异性表达不足所致。事实上，他们在 21 三体性不一致的同卵双胞胎的成纤维细胞中发现，21 三体性中 AGTR1 蛋白的水平较低。

Gironella 等人使用免疫组织化学分析（2007）表明，与正常组织相比，p53（TP53; 191170）靶基因 TP53INP1（606185）的表达在胰腺导管腺癌中显着降低，并且这种降低发生在胰腺癌发展的早期。TP53INP1 表达受到 miR155 的抑制，在大多数检查的胰腺癌样本中显示出表达升高。Gironella 等人使用报告基因检测和抗 miR155 寡核苷酸（2007）证明 miR155 靶向 TP53INP1 基因的 3-prime UTR。

正崎等人（2007）发现，当纯化的正常人红系祖细胞在培养 12 天期间分化时，miR155 的表达减少约 200 倍，miR451（MIRN451；612071）的表达增加约 270 倍。

尼基福罗娃等人（2008）研究了所有主要类型的甲状腺肿瘤（包括携带不同致癌突变的肿瘤）中 miRNA 的表达模式，并探索了 miRNA 分析在甲状腺结节术前诊断中的实用性。他们发现 miR155 是甲状腺肿瘤与手术样本中增生结节中差异最大的 7 个 miRNA 之一。这一发现在细针抽吸（FNA）样本中得到了验证，显示了甲状腺癌检测的高精度。尼基福罗娃等人（2008）得出的结论是，有限的一组 miRNA 可用于高精度诊断，以检测手术和术前 FNA 样本中的甲状腺癌。

罗卡罗等人（2009）发现华氏巨球蛋白血症（WM; 153600）细胞中 MIR155 水平升高。对 MIR155 的进一步研究表明，它通过作用于 MAPK/ERK（参见 176872）、PI3/AKT（164730）和 NF-kappa-B（NFKB1; 164011）途径来调节体外 WM 细胞的增殖和生长。在 WM 细胞和转染 WM 细胞的小鼠中敲低 MIR155 会导致细胞增殖减少、粘附和迁移减少以及细胞周期调节蛋白的变化。注射 MIR155 敲低 WM 细胞的小鼠表现出更长的生存期。

O'Connell 等人使用微阵列分析（2009）在小鼠巨噬细胞系中，在被人 MIR155 稳定表达抑制的转录物中发现了 Ship1（INPP5D; 601582）。表达人类或小鼠 MIR155 或针对 Ship1 的小干扰 RNA 的转基因小鼠在脾脏和骨髓中表现出类似的骨髓增殖性疾病表型。骨髓苍白，粒细胞/单核细胞祖细胞数量增多，脾脏肿大，结构异常，滤泡间区域扩大，含有发育中的骨髓细胞、红系前体细胞和巨核细胞。奥康奈尔等人（2009）得出结论，SHIP1 的抑制是造血系统中 MIR155 功能的一个关键方面。

郭等人（2010）使用核糖体分析来测量对蛋白质生产的总体影响，并将其与同时测量的 MIR155、MIR1（609326）和 MIR223（300694） mRNA 水平的影响进行比较。对于异位和内源性 microRNA 调节相互作用，mRNA 水平降低是靶蛋白产量减少的大部分（84% 或更高）。郭等人的结果（2010）表明 mRNA 水平的变化密切反映了 microRNA 对基因表达的影响，并表明目标 mRNA 的不稳定是蛋白质输出减少的主要原因。

Chang 等人使用小鼠胚胎干细胞（2011）发现带有 arg1669-to-glu（R1669Q; 113705.0037）突变的人类 BRCA1（113705）的表达导致 Mir155 上调并降低胚胎干细胞存活率。R1669Q 干扰干细胞分化为具有不同细胞层的胚状体，这与细胞凋亡相关。原位杂交显示，R1699Q 拟胚体细胞亚群中 Mir155 上调 40 倍。Northern blot 和 RT-PCR 分析显示，MIR155 在所有细胞系和 BRCA1 缺陷的乳腺癌肿瘤中均上调。野生型 BRCA1（而非具有 R1669Q 取代的 BRCA1）通过将 Hdac2（605164）招募到 Mir155 启动子来下调小鼠 Mir155 表达，导致组蛋白 H2a（参见 613499）和 H3（参见 602810）脱乙酰化。张等人（2011）得出结论，BRCA1 在 MIR155 的表观遗传控制中发挥作用。

Escobar 等人使用染色质免疫沉淀测序数据（2014）发现 Mir155 与 Th17（参见 IL17, 603149）转录因子结合。缺乏 Mir155 的小鼠 Th17 和调节性 T 细胞（Treg）表达量增加的 Jarid2（601594），这是一种招募多梳抑制复合物 2（PRC2；参见 601573）的 DNA 结合蛋白。在 Mir155 缺陷的小鼠细胞中，PRC2 与染色质的结合和 H3 lys27 甲基化增加，与无法表达 Il22（605330）、Il10（124092）、Il9（146931）和 Atf3（603148）一致。缺乏 Mir155 的细胞中存在缺陷的 Th17 细胞因子表达和 Treg 细胞稳态可通过 Jarid2 的缺失而部分抑制。埃斯科瓦尔等人（2014）得出结论，MIR155 通过抑制 JARID2 的抑制作用来促进 Th17 细胞功能。

▼ 动物模型

泰等人（2007）通过用 β-半乳糖苷酶报告基因替换 Bic 的外显子 2（包括 Mirn155），产生了 Mirn155 -/- 小鼠。他们还使用敲入策略来产生在 B 淋巴细胞中条件表达 Mirn155 的小鼠（B 细胞-Mirn155 小鼠）。Mirn155 -/- 小鼠和 B 细胞 Mirn155 小鼠的流式细胞术分析以及野生型小鼠的 RT-PCR 和 Northern 印迹分析表明，活化的生发中心（GC） B 细胞表达 Mirn155，并且 GC 形成需要 Mirn155。Mirn155 -/- T 细胞正常分化，但它们比对照更容易分化为 Th2。泰等人（2007）得出的结论是，MIRN155 至少部分通过控制细胞因子的产生，关键参与免疫反应和功能中特定分化过程的控制。

罗德里格斯等人（2007）发现 Bic 缺陷小鼠能够存活并具有生育能力，但它们会出现肺部病理，其中包括随着年龄的增长，细支气管上皮下胶原沉积增加。与野生型小鼠不同，Bic 缺陷小鼠在接种疫苗后并未受到鼠伤寒沙门氏菌感染的保护。Bic 缺陷小鼠的 B 和 T 淋巴细胞对 T 细胞依赖性抗原的反应减弱，部分原因是树突状细胞功能缺陷。Bic 缺陷的 Cd4（186940）阳性 T 细胞本质上偏向 Th2 分化。Bic 缺陷的 Th1 和 Th2 细胞的微阵列分析揭示了多种 Mirn155 靶标，包括 Maf（177075），它是 Il4（147780）启动子的有效反式激活因子，从而导致 Th2 反应。罗德里格斯等人（2007）得出结论，MIRN155 调节淋巴细胞和树突状细胞功能，

林德等人（2013）发现缺乏 Mir155 的小鼠对淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒和胞内细菌单核细胞增生李斯特氏菌感染的 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞反应受损。过继转移研究表明，缺陷发生在 T 细胞水平，而不是抗原呈递细胞水平。Mir155 缺陷的 T 细胞在刺激后促存活 Akt 通路的激活也存在缺陷。林德等人（2013）得出结论，MIR155 是急性 CD8 阳性 T 细胞反应所必需的，并提出靶向 MIR155 可能有助于调节免疫反应。

杜达等人（2013）观察到 Mir155 -/- 小鼠急性和慢性病毒感染期间 Cd8 阳性 T 细胞的积累严重减少。Mir155 -/- 小鼠的病毒复制控制受损。Mir155 -/- Cd8 阳性 T 细胞无法有效控制肿瘤生长，而 Mir155 过表达可增强抗肿瘤反应。Mir155 的缺乏会导致 Socs1（603597）的积累，从而导致通过 Stat5（601511）的细胞因子信号传导缺陷。Cd8 阳性 T 细胞中 Socs1 的强制表达模拟了 Mir155 缺陷，而 Socs1 沉默则增强了肿瘤破坏。杜达等人（2013）得出结论，MIR155 及其靶标 SOCS1 是 CD8 阳性 T 细胞的关键调节因子。

辛格等人（2014）指出，MIR155 在各种炎症性疾病中上调，包括炎症性肠病（IBD；参见 266600）。使用急性实验性结肠炎小鼠模型，他们发现与野生型小鼠相比，Mir155缺失小鼠表现出临床评分降低、结肠炎相关发病机制逆转以及全身和粘膜炎症细胞因子减少。与野生型相比，Mir155 缺失小鼠的脾脏和固有层中的 Cd4 阳性淋巴细胞也减少。同样，Mir155 缺陷消除了该模型中野生型小鼠中通常观察到的表达 Ifng（147570）的 Cd4 阳性 T 细胞数量的增加。与野生型相比，Mir155 缺失小鼠中表达 Th17、Ccr9（604738）的 Cd4 阳性 T 细胞的频率也有所降低。辛格等人。

贝拉等人（2014）用单纯疱疹病毒（HSV）-1 眼部感染 Mir155 缺失小鼠，观察到 75% 至 80% 的小鼠出现单纯疱疹脑炎（HSE；参见 610551），脑部病毒滴度升高，但角膜病毒滴度不升高。除非在第 4 天使用阿昔洛韦治疗，否则发生 HSE 的 Mir155 缺失小鼠会在感染后 5 至 9 天内死亡。与野生型相比，Mir155 缺失小鼠更容易出现皮肤和大脑中的带状疱疹样病变。Mir155 缺失小鼠的免疫组织化学和流式细胞术分析显示 Cd8 阳性 T 细胞数量、功能和归巢能力减少。感染 24 小时后，将 HSV-1 免疫 Cd8 阳性 T 细胞过继转移至 Mir155 缺失小鼠体内，可提供针对 HSE 的保护。贝拉等人（2014）得出结论，MIR155 缺陷会导致神经系统对 HSV-1 感染的易感性增强。

▼ 进化

戈特温等人（2007）报道卡波西肉瘤相关疱疹病毒编码的 miR-K12-11 miRNA 显示出与细胞 miR-155 显着的同源性，包括整个 miRNA 种子区域。Gottwein 等人使用一系列检测方法（2007）表明，miR-K12-11 或 miR-155 的生理水平表达导致大量常见 mRNA 靶标的下调，包括 BACH1（602751）和 FOS（164810）等在细胞生长调节中发挥作用的基因。戈特温等人（2007）得出结论，病毒 miR-K12-11 作为细胞 miR-155 的直系同源物发挥作用，并且可能进化为利用 B 细胞中预先存在的基因调控途径。而且，

▼ 历史

Martin 等人的报告（2006）和马丁等人（2007）关于 MIR155 和 AGTR1 受体的内容已被撤回。