CD70 抗原； CD70

CD27配体；CD27L
肿瘤坏死因子配体超家族，成员 7；TNFSF7

HGNC 批准的基因符号：CD70

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:6,581,647-6,591,149（来自 NCBI）

▼ 描述

CD70 是 CD27（186711）的配体。CD27-CD70 轴在 T 细胞免疫的产生和维持中发挥着重要作用，特别是在抗病毒反应期间，包括 Epstein-Barr 病毒（EBV）的反应（Izawa 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

为了鉴定 CD27（186711）的配体，Goodwin 等人（1993）用含有CD27胞外结构域的融合蛋白筛选了源自EBV转化的人B细胞（MP1细胞）的cDNA表达文库。他们分离出编码一种蛋白质的 cDNA，该蛋白质具有与天然细胞表面 CD27 配体相似的 CD27 结合特性。预测的 193 个氨基酸蛋白，他们将其称为“CD27 配体”的 CD27L，具有 20 个氨基酸的亲水 N 端结构域，缺乏信号序列；一个 18 个氨基酸的疏水区域，可能起到跨膜锚定的作用；和一个包含 2 个潜在 N 连接糖基化位点的 C 末端结构域。基于这些特征，作者提出CD27L的C端结构域位于细胞外，从而将CD27L归类为II型跨膜蛋白。CD27L 与 TNF 受体家族的配体同源，包括 TNF-α（191160）、TNF-β（153440）和 CD40 配体（300386），在胞外区显示出 19% 至 24% 的氨基酸序列同一性。使用 CD27 融合蛋白对 MP1 细胞裂解物进行免疫沉淀分析，然后进行 SDS-PAGE 分析，检测到主要蛋白的表观 Mr 约为 50 kD。由于未修饰 CD27L 的计算 Mr 为 21 kD，Goodwin 等人（1993）建议使用 CD27L 的 N 连接糖基化位点。通过Northern印迹分析，他们在扁桃体T细胞、外周血T细胞以及一些单核细胞、B细胞和前B细胞系中检测到大约1.2kb的CD27L转录物，但在肺成纤维细胞系中没有检测到。TNF-β（153440）和 CD40 配体（300386）在胞外区域显示出 19% 至 24% 的氨基酸序列同一性。使用 CD27 融合蛋白对 MP1 细胞裂解物进行免疫沉淀分析，然后进行 SDS-PAGE 分析，检测到主要蛋白的表观 Mr 约为 50 kD。由于未修饰 CD27L 的计算 Mr 为 21 kD，Goodwin 等人（1993）建议使用 CD27L 的 N 连接糖基化位点。通过Northern印迹分析，他们在扁桃体T细胞、外周血T细胞以及一些单核细胞、B细胞和前B细胞系中检测到大约1.2kb的CD27L转录物，但在肺成纤维细胞系中没有检测到。TNF-β（153440）和 CD40 配体（300386）在胞外区域显示出 19% 至 24% 的氨基酸序列同一性。使用 CD27 融合蛋白对 MP1 细胞裂解物进行免疫沉淀分析，然后进行 SDS-PAGE 分析，检测到主要蛋白的表观 Mr 约为 50 kD。由于未修饰 CD27L 的计算 Mr 为 21 kD，Goodwin 等人（1993）建议使用 CD27L 的 N 连接糖基化位点。通过Northern印迹分析，他们在扁桃体T细胞、外周血T细胞以及一些单核细胞、B细胞和前B细胞系中检测到大约1.2kb的CD27L转录物，但在肺成纤维细胞系中没有检测到。使用 CD27 融合蛋白对 MP1 细胞裂解物进行免疫沉淀分析，然后进行 SDS-PAGE 分析，检测到主要蛋白的表观 Mr 约为 50 kD。由于未修饰 CD27L 的计算 Mr 为 21 kD，Goodwin 等人（1993）建议使用 CD27L 的 N 连接糖基化位点。通过Northern印迹分析，他们在扁桃体T细胞、外周血T细胞以及一些单核细胞、B细胞和前B细胞系中检测到大约1.2kb的CD27L转录物，但在肺成纤维细胞系中没有检测到。使用 CD27 融合蛋白对 MP1 细胞裂解物进行免疫沉淀分析，然后进行 SDS-PAGE 分析，检测到主要蛋白的表观 Mr 约为 50 kD。由于未修饰 CD27L 的计算 Mr 为 21 kD，Goodwin 等人（1993）建议使用 CD27L 的 N 连接糖基化位点。通过Northern印迹分析，他们在扁桃体T细胞、外周血T细胞以及一些单核细胞、B细胞和前B细胞系中检测到大约1.2kb的CD27L转录物，但在肺成纤维细胞系中没有检测到。

CD70 是一种在激活的 T 和 B 淋巴细胞上发现的表面抗原，但在静止的 T 和 B 淋巴细胞上不存在。它首先在霍奇金细胞和里德-斯滕伯格细胞的表面被检测到（参见236000）。Bowman 等人使用针对 CD70 的单克隆抗体对表达来自 EBV 转化的人 B 细胞的 cDNA 的 COS 细胞进行荧光激活细胞分选（FACS）（1994）分离出编码 CD70 的 cDNA。除了 2 个碱基对差异外，这些 CD70 cDNA 的序列与 Goodwin 等人分离的 CD27L cDNA 的序列相同（1993）。

▼ 基因功能

Goodwin 等人（1993）证明 CD27L 诱导共刺激 T 细胞增殖并增强溶细胞 T 细胞的生成。

在详细的细胞研究中，Izawa 等人（2017）发现激活的 B 细胞在受到刺激时会诱导 CD70 表达，特别是在感染 EBV 时。CD27 通常在 T 细胞上高水平表达，CD27-CD70 相互作用形成功能簇或轴，在 CD8+ T 细胞对感染 B 细胞的免疫监视中发挥作用。CD70 通过 CD27 向 T 细胞传递信号，这是 CD8+ T 细胞增殖、维持和有效控制 EBV 感染细胞所必需的。伊泽等人（2017）还指出，CD70 在许多 B 细胞恶性肿瘤中组成型表达，包括 EBV 相关恶性肿瘤，CD70 的突变可能代表恶性 B 细胞逃避 T 细胞免疫监视的机制。

▼

通过荧光原位杂交作图，Goodwin 等人（1993）将人类 CD27L 基因定位到 19p13。

▼ 分子遗传学

Izawa 等人发现，一名由近亲埃及父母所生的患有淋巴组织增生综合征 3（LPFS3; 618261）的男孩（2017）鉴定了 CD70 基因中的纯合无义突变（R179X; 602840.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者来源的细胞显示正常量的 CD70 mRNA，但未检测到蛋白质。与对照相比，患者 CD8+ T 细胞没有正常扩增，并且针对患者 EBV 感染的 B 细胞的细胞毒活性显着降低，但这可以通过用 CD70 转导患者细胞来恢复。进一步的研究表明，CD8+ T 细胞的内在细胞毒性功能得以保留，但患者细胞上 CD70 的缺乏中断了效应 T 细胞的 CD70-CD27 信号通路。

Abolhassani 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名 LPFS3 患者中（2017）鉴定了 CD70 基因中的纯合突变（c.250delT, 602840.0002 和 F186del, 602840.0003）。对患者细胞的分析表明，突变要么消除了 CD70 蛋白的表达，要么削弱了与 CD27 的结合，这与功能丧失一致。详细的功能研究表明，与对照组相比，患者 CD8+ T 细胞数量减少，并且针对患者 EBV 感染的 B 细胞的细胞毒性降低，这是由于 EBV 感染的 B 细胞活化受损而不是 T 细胞的细胞毒性受损所致。此外，患者记忆 CD8+ T 细胞的 CD244（605554）和 NKG2D（611817）表达降低，这些受体与控制 EBV 感染有关。与 EBV 感染细胞的杀伤力受损一致。研究结果表明，CD70-CD27 相互作用在 T 细胞和 B 细胞介导的免疫中发挥着非冗余的作用，尤其是针对 EBV 和体液免疫的保护。

▼ 动物模型

Arens 等人（2001）产生了在 B 细胞上组成型表达 Cd70 的转基因小鼠。Cd70 转基因小鼠的 Cd4（186940）阳性和 Cd8（参见 186910）阳性效应/记忆、Ifng（147570）分泌 T 细胞的形成增强。然而，由于 Cd27 诱导的 Ifng 产生，初级和次级淋巴器官中的 B 细胞数量逐渐减少。Cd70 转基因/Ifng 缺陷小鼠也具有激活的 T 细胞区室，但它们保留了正常的 B 细胞数量。阿伦斯等人（2001）得出结论，CD27/CD70 系统是体内 T 细胞的有效激活剂。

泰塞拉尔等人（2003）发现虽然 Cd70 转基因小鼠中活化的 T 细胞数量增加，但初始 T 细胞却有所减少。外周淋巴结的流式细胞分析表明，20 周龄时 T 细胞数量仅为野生型小鼠的 10%。此外，在最初几个月保持健康外观后，Cd70 转基因小鼠在 5 个月大时体重减轻，并在 7 个月大时死于卡氏肺囊虫肺炎（T 细胞免疫缺陷的标志）。泰塞拉尔等人（2003）得出结论，Cd70 转基因小鼠表现出持续的免疫激活，类似于人类无法控制人类免疫缺陷病毒 1 复制的情况，这可能导致致命的免疫缺陷状态。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 淋巴增殖综合征 3
CD70、ARG179TER
Izawa 等人发现，一名由近亲埃及父母所生的患有淋巴组织增生综合征 3（LPFS3; 618261）的男孩（2017）在 CD70 基因的外显子 3 中发现了纯合 c.535C-T 转换，导致胞外域中的 arg179 到 ter（R179X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体未在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中发现，但在 ExAC 和内部对照数据库中以杂合状态被发现一次（频率为 1.48 x 10（-5））。患者来源的细胞显示出正常量的 CD70 mRNA，但没有检测到蛋白质，这与功能丧失一致。

.0002 淋巴增殖综合征 3
CD70，1-BP DEL，250T
Abolhassani 等人在 2 名同胞中，由近亲波斯父母（家庭 1）所生，患有淋巴增殖综合征 3（LPFS3；618261）（2017）在 CD70 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.250delT），导致移码和提前终止（Ser84Profs27Ter）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或 251 个伊朗对照中都没有发现它。对患者来源的细胞的分析显示正常的 CD70 mRNA，表明无义介导的 mRNA 衰减极小，但流式细胞术分析显示不存在蛋白质水平，转染的 HEK293 细胞的蛋白质印迹分析既没有显示全长形式的 CD70，也没有显示截短形式的 CD70。

.0003 淋巴增殖综合征 3
CD70、3-BP DEL、555CTT
在 2 名同胞中，土耳其近亲父母所生，患有淋巴增殖综合征 3（LPFS3；618261），Abolhassani 等人（2017）在 CD70 基因的外显子 3 中发现了纯合框内 3-bp 缺失（c.555_557delCTT），导致残基 phe186（F186del）缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。使用针对 CD70 胞外 C 端部分的抗体显示患者细胞上没有表达，但使用上游多克隆抗体进行的蛋白质印迹分析显示蛋白质水平正常。HEK293 细胞的体外研究表明，该突变中断了 CD17 与 CD70 的结合，这与功能丧失一致。