细胞色素c氧化酶1的合成; SCO1

SCO 细胞色素 c 氧化酶组装蛋白 1
SCO1 细胞色素 c 氧化酶组装蛋白
SCO1，酿酒酵母，同系物
细胞色素氧化酶缺陷型 1，酿酒酵母，同系物；SCOD1

HGNC 批准的基因符号：SCO1

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:10,672,473-10,697,532（来自 NCBI）

▼ 描述

SCO1 基因编码一种线粒体铜结合蛋白，与 SCO2（604272）一起参与细胞色素 c 氧化酶（COX；EC 1.9.3.1）（线粒体呼吸链的末端成分）的 MTCO2（516040）亚基中含铜 CuA 位点的生物发生。SCO1 和 SCO2 还参与细胞铜稳态的维持（Stiburek 等人的总结，2009）。

▼ 克隆与表达

在酿酒酵母中，sco1 基因突变导致 COX II 亚基缺失。sco1 蛋白是线粒体内膜的组成部分，被认为在线粒体铜转运或铜插入 COX 活性位点中发挥作用。通过在 EST 数据库中搜索与 sco1 相关的序列，Petruzzella 等人（1998）鉴定了编码人类 SCOD1 的 cDNA。预测的 301 个氨基酸的人类蛋白质与酵母 sco1 有 34% 的同一性。SCOD1 包含线粒体前导肽、假定的跨膜结构域和铜结合结构域。体外线粒体输入和胰蛋白酶保护测定表明 SCOD1 蛋白靶向线粒体。Northern 印迹分析表明 SCOD1 主要在氧化磷酸化（OXPHOS）率高的组织中表达，

▼ 基因结构

Horvath 等人（2000）确定 SCO1 基因包含 6 个外显子，跨度约为 17 kb。

▼ 测绘

基于与 EST 的序列相似性，Petruzzella 等人（1998）将 SCO1 基因定位到染色体 17p13-p12。

▼ 生化特征

威廉姆斯等人（2005）以 2.8 埃的分辨率报道了人类 SCO1 膜间核心部分的晶体结构。该结构的整体折叠类似于氧化还原活性蛋白的折叠，包括硫氧还蛋白（参见 187700）和过氧化还原蛋白（参见 176763），铜结合 CxxxC 基序位于 TRX 折叠的中心。SCO1 对过氧化氢高度敏感，并以氧化还原依赖性方式结合铜。SCO1 在还原条件下结合 Cu（I），在氧化条件下释放 Cu（II），同时发生分子构象变化。然而，SCO1既不显示二硫键还原酶活性，也不显示过氧化物酶活性。威廉姆斯等人（2005）得出结论，SCO1 可能是一种信号分子，铜可能在线粒体响应氧化还原状态中充当 SCO1 构象的变构调节剂。

▼ 基因功能

利里等人（2004）描述了 SCO1 和 SCO2（604272）患者背景中线粒体铜传递途径的特征。对患者细胞系的免疫印迹分析显示突变蛋白水平降低，导致 COX 组装缺陷，并出现常见的组装中间体。金属伴侣 COX17（604813）的过度表达可以挽救 SCO2 患者细胞中的 COX 缺陷，但不能挽救 SCO1 患者细胞中的 COX 缺陷。任一野生型 SCO 蛋白在相反的患者背景中过度表达都会导致显性阴性表型，表明 SCO1 和 SCO2 之间存在物理相互作用。由 2 种 SCO 蛋白的 C 端铜结合域和 N 端基质域构建的嵌合蛋白未能弥补任一患者背景中的 COX 缺陷，但将 SCO2 背景中的显性失活表型对应到 SCO1 的 N 端结构域，这是 2 个 SCO 蛋白中最不同的部分。利里等人（2004）得出结论，人类 SCO 蛋白在线粒体铜输送中具有非重叠的协作功能。

人类 SCO1 和 SCO2 编码重要的金属伴侣，在细胞色素 c 氧化酶亚基 II（COII）（MTCO2；516040）的 CuA 位点的生物发生中具有不明确的功能。利里等人（2009）使用患者细胞系证明 COII 的合成在 SCO2 突变体细胞中减少，但在 SCO1 突变体细胞中没有减少。尽管存在生物合成缺陷，新合成的 COII 在 SCO2 突变细胞中比在对照细胞中更稳定。在翻译实验中，RNAi介导的突变体SCO2的敲低消除了COII标记，而突变体SCO1的敲低并不影响COII的合成。这些结果表明SCO2在SCO1的上游发挥作用，并且SCO2对于COII的合成是不可或缺的。COII 随后的成熟取决于包含 SCO 蛋白的复合物的形成，每个都具有功能性 CxxxC 铜配位图案。在对照细胞中，SCO1中该基序中的半胱氨酸作为由氧化二硫键和还原硫醇组成的混合群体存在；然而，SCO1 中氧化半胱氨酸与还原半胱氨酸的相对比例在两种 SCO 背景的细胞中都受到干扰。在 SCO2 突变细胞中，野生型 SCO2 的过度表达或突变体 SCO2 的敲除改变了 SCO1 中氧化与还原半胱氨酸的比例，表明 SCO2 在 COII 成熟过程中充当硫醇二硫化物氧化还原酶，氧化 SCO1 中的铜配位半胱氨酸。利里等人（2009）提出了一个模型，其中每个 SCO 蛋白在 COII 合成和 CuA 位点成熟过程中实现不同的、特定阶段的功能。SCO1中该基序中的半胱氨酸作为由氧化二硫键和还原硫醇组成的混合群体存在；然而，SCO1 中氧化半胱氨酸与还原半胱氨酸的相对比例在两种 SCO 背景的细胞中都受到干扰。在 SCO2 突变细胞中，野生型 SCO2 的过度表达或突变体 SCO2 的敲除改变了 SCO1 中氧化与还原半胱氨酸的比例，表明 SCO2 在 COII 成熟过程中充当硫醇二硫化物氧化还原酶，氧化 SCO1 中的铜配位半胱氨酸。利里等人（2009）提出了一个模型，其中每个 SCO 蛋白在 COII 合成和 CuA 位点成熟过程中实现不同的、特定阶段的功能。SCO1中该基序中的半胱氨酸作为由氧化二硫键和还原硫醇组成的混合群体存在；然而，SCO1 中氧化半胱氨酸与还原半胱氨酸的相对比例在两种 SCO 背景的细胞中都受到干扰。在 SCO2 突变细胞中，野生型 SCO2 的过度表达或突变体 SCO2 的敲除改变了 SCO1 中氧化与还原半胱氨酸的比例，表明 SCO2 在 COII 成熟过程中充当硫醇二硫化物氧化还原酶，氧化 SCO1 中的铜配位半胱氨酸。利里等人（2009）提出了一个模型，其中每个 SCO 蛋白在 COII 合成和 CuA 位点成熟过程中实现不同的、特定阶段的功能。在SCO2突变细胞中，敲低突变体SCO2改变了SCO1中氧化半胱氨酸与还原半胱氨酸的比例，表明SCO2在COII成熟过程中充当硫醇二硫化物氧化还原酶，氧化SCO1中的铜配位半胱氨酸。利里等人（2009）提出了一个模型，其中每个 SCO 蛋白在 COII 合成和 CuA 位点成熟过程中实现不同的、特定阶段的功能。在SCO2突变细胞中，敲低突变体SCO2改变了SCO1中氧化半胱氨酸与还原半胱氨酸的比例，表明SCO2在COII成熟过程中充当硫醇二硫化物氧化还原酶，氧化SCO1中的铜配位半胱氨酸。利里等人（2009）提出了一个模型，其中每个 SCO 蛋白在 COII 合成和 CuA 位点成熟过程中实现不同的、特定阶段的功能。

斯蒂伯雷克等人（2009）发现 SCO1 的一部分与人肌肉线粒体中完全组装的 COX 相互作用，表明它可能在铜稳态中发挥作用。

Leary 等人使用 SCO1 和 SCO2 患者成纤维细胞（2013）表明 SCO1 的铜结合半胱氨酸的氧化还原状态和 SCO2 的丰度与细胞铜含量相关。COX19（610429）以铜依赖性方式分布在线粒体膜间隙和细胞质之间，将 SCO1 依赖性氧化还原信号转导至质膜铜转运蛋白 ATP7A（300011），导致铜外流。

▼ 分子遗传学

Valnot 等人对一个多例新生儿酮症酸中毒昏迷和孤立性 COX 缺乏症（MC4DN4; 619048）病例的大家庭进行了研究（2000）将疾病基因座定位到 17p13.1，该区域包含参与 COX 组装的 2 个候选基因：SCO1 和 COX10（602125）。突变筛查显示患者中SCO1基因突变存在复合杂合性：遗传自父亲的2-bp移码缺失（363insGA；603644.0001）和遗传自母亲的pro174-to-leu错义突变（P174L；603644.0002）。这些患者的临床表现与其他 COX 组装和/或成熟基因（例如 SURF1（185620）、SCO2 和 COX10）中携带突变的患者显着不同。

Stiburek 等人发现，一名由无关父母所生的女孩因线粒体复合物 IV 缺陷而死于肥厚性心肌病（2009）鉴定了 SCO1 基因中的纯合错义突变（G132S; 603644.0003）。

利里等人（2013）提出的证据表明，SCO1 和 SCO2 患者成纤维细胞中铜处理缺陷会导致响应氧化应激的不适当的线粒体氧化还原信号传导和细胞铜稳态改变，从而导致铜缺乏。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 线粒体复合体 IV 缺陷，核型 4
SCO1、2-BP DEL、363GA
瓦尔诺特等人（2000）描述了 4 名男性同胞，包括 2 名胎儿，由于 SCO1 基因中的复合杂合突变而患有线粒体细胞色素 c 氧化酶缺乏症（MC4DN4; 619048）。他们从父亲那里继承了外显子 2 中核苷酸 363 和 364 的 2 bp 移码缺失，导致提前终止密码子和高度不稳定的 mRNA。它们从母亲那里继承了外显子 3 中的 520C-T 转变，该转变将高度保守的脯氨酸转变为亮氨酸（P174L; 603644.0002）。该脯氨酸与 SCO1 的铜结合结构域相邻，被认为在该结构域的三维结构中发挥着至关重要的作用。这些患者的临床表现包括新生儿肝衰竭和酮症酸中毒昏迷。一名男孩在 2 个月大时死亡，另一名男孩在出生后 5 天死亡。

.0002 线粒体复合物 IV 缺陷，核类型 4
SCO1，PRO174LEU
用于讨论 SCO1 基因中的 pro174 到 leu（P174L）突变，该突变在 Valnot 等人的 4 名患有线粒体细胞色素 c 氧化酶缺陷（MC4DN4; 619048）的男性同胞中以复合杂合状态发现（2000），参见 603644.0001。

.0003 线粒体复合物 IV 缺陷，核类型 4
SCO1，GLY132SER
Stiburek 等人发现，一名女孩的父母无关，患有线粒体复合物 IV 缺陷（MC4DN4；619048）（2009）鉴定了 SCO1 基因外显子 3 中的纯合 c.394G-A 转换，导致近膜区域内高度保守的残基处发生 gly132 到 Ser（G132S）取代。在 200 名对照者中未发现该突变。该患者在 6 个月大时因心脏肥大导致心力衰竭死亡。心肌细胞肥大，线粒体数量异常增多；肝组织呈微泡性脂肪变性。患者骨骼肌线粒体显示 SCO1 降低（约为对照的 10%），含铜线粒体编码亚基 MTCO1（516030）和 MTCO2（516040）水平降低；骨骼肌严重缺铜。对患者线粒体部分的免疫印迹分析仅检测到 SCO1 的单体形式。患者细胞还表现出复合物 IV 的活性和含量降低（对照的 10% 至 20%），以及含有 MTCO2 的亚复合物的积累。