富含亮氨酸的重复蛋白 6； LRRC6

富含亮氨酸的睾丸蛋白；LRTP

HGNC 批准的基因符号：DNAAF11

细胞遗传学位置：8q24.22 基因组坐标（GRCh38）：8:132,570,415-132,685,038（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Xu 和 Goldberg（2000）从睾丸 cDNA 文库中克隆了小鼠和人类 LRRC6，他们将其称为 LRTP。推导的 473 个氨基酸的小鼠蛋白在其 N 末端含有 5 个串联富含亮氨酸的重复序列，在其 C 末端含有几个酸性区域。它还具有 3 个潜在的 N-糖基化位点和几个假定的磷酸化位点。Northern 印迹分析仅检测到小鼠睾丸中的 Lrtp 表达。小鼠睾丸中的 Lrtp 表达在出生后 14 天开始，与粗线期中期细胞的出现同时发生，并持续到成年期。原位杂交在生精小管中检测到Lrtp，它以环状分布定位于粗线期细胞的细胞质中。

摩根等人（2005）克隆了 Lrtp 的布氏锥虫直系同源物。推导的 383 个氨基酸的锥虫蛋白和 463 个氨基酸的人类蛋白有 35% 的同一性。在锥虫中，Lrtp 在基体的远端区域表达。

科特等人（2012）发现 LRRC6 基因在睾丸和鼻呼吸道上皮细胞中表达，这是典型的纤毛相关基因。该表达与 DNAAF1（613190）相似，具有相似的蛋白结构域。

▼ Mapping

Hartz（2012）根据 LRRC6 序列（GenBank BC027589）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 LRRC6 基因对应到染色体 8q24.22。

▼ 基因功能

Morgan 等人利用过表达和 RNA 干扰研究（2005）发现锥虫 Lrtp 对于忠实的基体复制和鞭毛生物发生很重要。过量 Lrtp 的表达抑制了新的鞭毛组装，而 Lrtp 的敲低则导致细胞内额外的鞭毛轴丝和副鞭毛杆的生物发生。Lrtp 突变体中异常的基体和鞭毛生物发生也影响细胞大小和胞质分裂。

扎里瓦拉等人（2013）发现 ZMYND10（607070）在 HEK293T 和人气管上皮细胞中与 LRRC6 结合。这两种蛋白质定位于爪蟾纤毛上皮细胞的基体和横纹根。Pull-down 研究表明，ZMYND10 的 C 端 MYND 结构域不足以与 LRRC6 的 CS 结构域相互作用；相反，延伸到 MYND 结构域之外的 C 端片段对于两种蛋白质之间的相互作用是必要的。使用 LRRC6 的渐进截断构建体进行的类似研究证实，LRRC6 的 C 端 CS 结构域足以下拉 ZMYND10。这两种蛋白质的 C 末端参与蛋白质-蛋白质相互作用，这种相互作用可以通过截断 CILD 患者中任一基因的突变而消除。大鼠气管中的免疫荧光研究表明，ZMYND10 定位于轴丝附近的位点，并与 SAS6（609321）和 PCM1（600299）共定位于不同大小的细胞质斑点，SAS6（609321）是纤毛发生过程中中心粒组装所必需的，PCM1（600299）是中心粒卫星的组成部分。LRRC6 与 ZMYND10 共定位于细胞质斑点，但不定位于轴丝结构域。免疫共沉淀研究表明 LRRC6 与蓬乱蛋白 DVL1（601365）、DVL2（602151）和 DVL3（601368）相互作用。但不涉及轴突域。免疫共沉淀研究表明 LRRC6 与蓬乱蛋白 DVL1（601365）、DVL2（602151）和 DVL3（601368）相互作用。但不涉及轴突域。免疫共沉淀研究表明 LRRC6 与蓬乱蛋白 DVL1（601365）、DVL2（602151）和 DVL3（601368）相互作用。

▼ 分子遗传学

在来自 5 个不相关的欧洲血统家庭的 6 名患有原发性纤毛运动障碍 19（CILD19; 614935）的患者中，Kott 等人（2012）鉴定了 LRRC6 基因的双等位基因突变（614930.0001-614930.0005）。通过纯合性作图和候选基因分析在受影响的近亲家庭中鉴定出第一个突变。该表型的特征是慢性鼻窦肺部感染、弱精子症和纤毛不动。所有患者的鼻呼吸道上皮细胞或精子鞭毛均缺乏内动力蛋白臂和外动力蛋白臂。两名患者患有逆位。CILD19患者占47个具有CILD表型特征的家系中的5个（10.6%），其特征是内动力蛋白臂和外动力蛋白臂均缺失。科特等人。

Zariwala 等人在 13 个患有 CILD19 的家庭中（2013）鉴定了LRRC6基因中的9种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如614930.0006和614930.0007）。其中五个突变被截断。患者呼吸道样本在透射电子显微镜下显示纤毛外臂和内臂动力蛋白臂有缺陷，纤毛轴丝中不存在外臂和内臂蛋白 DNAH5（603335）和 DNALI1（602135），并且在视频显微镜下显示纤毛不动。截短突变消除了与 ZMYND10（607070）的相互作用，而错义突变则不然。

▼ 动物模型

塞卢卡等人（2009）发现 LRRC6 的斑马鱼直系同源物，他们称之为海马（海）或 Lrrc6l，在所有含有活动纤毛的组织中表达。他们发现导致斑马鱼卷尾和前肾囊肿的2个突变是sea基因的等位基因突变。一种突变导致中央卷曲螺旋区域后的蛋白质截短，另一种突变导致富含亮氨酸的重复序列 4 中的错义取代。Sea突变对纤毛运动有不同的影响（通过库普弗囊泡中的液体流动来测量），但它们不会改变原发的早期模式，对内脏器官的左右模式和大脑不对称性的影响很小，并且对纤毛结构没有影响。

卡夫利等人（2010）发现果蝇 LRRC6 直系同源物的突变，称为“触摸不敏感幼虫 B”（tilB），导致明显的纤毛缺陷。TilB 突变果蝇的精子鞭毛和介导听觉和幼虫触觉敏感性的脊索器官纤毛树突表现出功能障碍。TilB 突变轴丝表现出有缺陷的结构并且缺乏动力蛋白臂的部分。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：.

0001 纤毛运动障碍，原发性，19
LRRC6，2-BP DEL，598AA
Kott 等人在 2 名欧洲同胞中，由近亲父母出生，患有原发性纤毛运动障碍 19（CILD19；614935）（2012）在 LRRC6 基因的外显子 5 中发现了纯合 2-bp 缺失（598_599delAA），导致移码和提前终止（Lys200GlufsTer3）。通过纯合性作图和候选基因分析来鉴定突变。无症状的母亲携带杂合状态的突变；无法获得父亲的 DNA。在几个大型对照数据库中未发现该突变。两名患者均患有慢性窦肺综合征，伴有不同程度的不孕症和缺乏内、外动力蛋白臂的纤毛不动。其中一名患有逆位。随后对 40 名既缺乏外动力蛋白臂又缺乏内动力蛋白臂的 CILD 患者进行分析，发现 1 名患者为 598_599delAA 突变纯合子，另一名患者为 598_599delAA 复合杂合子和错义突变（D146H; 614930.0005）。携带 598_599delAA 突变的等位基因的单倍型分析支持创始人效应。

.0002 原发性纤毛运动障碍，19
LRRC6，GLN192TER
在一名患有原发性纤毛运动障碍 19（CILD19；614935）的欧洲男性中，Kott 等人（2012）鉴定了 LRRC6 基因外显子 5 中 2 个截断突变的复合杂合性：574C-T 转换，导致 gln192-to-ter（Q193X）取代，以及 1-bp 重复（576dupA; 614930.0003），导致移码和提前终止（Glu193ArgfsTer4）。该患者患有慢性窦肺综合征，伴有精子无力和纤毛不动，缺乏内外动力蛋白臂。在该患者的气道上皮细胞中未检测到 LRRC6，而在对照组中检测到。这些发现与功能丧失的致病机制一致。

.0003 纤毛运动障碍，原发性，19
LRRC6，1-BP DUP，576A
用于讨论 Kott 等人在原发性纤毛运动障碍 - 19（CILD19；614935）患者中以复合杂合状态发现的 LRRC6 基因（576dupA）中的 1-bp 重复（2012），参见 614930.0002。

.0004 原发性纤毛运动障碍，19
LRRC6，ALA74PRO
对于原发性纤毛运动障碍 19（CILD19；614935）患者，Kott 等人（2012）在 LRRC6 基因的外显子 3 中发现了纯合 220G-C 颠换，导致第三个 LRR 基序中高度保守的残基处由 ala74 变为 pro（A74P）。该患者有中度呼吸道症状，鼻呼吸道上皮细胞的外动力蛋白臂和内动力蛋白臂部分缺失，纤毛不动；与至少 1 个等位基因发生截短突变的 CILD19 患者相比，该表型稍微温和一些。

.0005 原发性纤毛运动障碍，19
LRRC6，ASP146HIS（rs200321595）
在患有原发性纤毛运动障碍 19（CILD19；614935）的欧洲男性中，Kott 等人（2012）鉴定了 LRRC6 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 中的 436G-C 颠换，导致 LRRcap 中高度保守的残基处由 asp146 替换为 his（D146H），以及 2 bp 缺失（598delAA; 614930.0001）。D146H 突变预计会影响蛋白质构象。据报道，436G-C 突变是一种罕见的 SNP（rs200321595），具有低等位基因频率（0.00023）。该患者患有慢性窦肺综合征、弱精子症和与内外睫状动力蛋白臂缺乏相关的倒位症。

.0006 纤毛运动障碍，原发性，19
LRRC6，1-BP DEL，630G
在来自 6 个亚洲巴基斯坦家庭的受影响个体中，患有原发性纤毛运动障碍 - 19（CILD19；614935），伴或不伴反位，Zariwala 等人（2013）在 LRRC6 基因（c.630delG）的外显子 5 中发现了纯合 1-bp 缺失，导致移码和提前终止（Trp210CysfsTer12）。该突变最初是通过近亲家庭的纯合性作图和全外显子组测序发现的。所有患者在透射电子显微镜下均显示纤毛外动力蛋白臂和内动力蛋白臂有缺陷，通过视频显微镜研究，1 名患者的纤毛不动。截短突变消除了与 ZMYND10（607070）的相互作用。

.0007 原发性纤毛运动障碍，19
LRRC6，GLN188TER
在一名患有原发性纤毛运动障碍 19（CILD19；614935）的土耳其患者中，Zariwala 等人（2013）在 LRRC6 基因的外显子 5 中发现了纯合 c.562C-T 转变，导致 gln188 到 ter（Q188X）的取代。患者呼吸道样本在透射电子显微镜下显示纤毛外动力蛋白和内动力蛋白臂有缺陷，纤毛轴丝中不存在外臂和内臂蛋白 DNAH5（603335）和 DNALI1（602135），并且在视频显微镜下显示纤毛不动。截短突变消除了与 ZMYND10（607070）的相互作用。