脊髓小脑共济失调 2； SCA2

脊髓小脑萎缩 II
橄榄桥小脑萎缩，霍尔金型
橄榄桥小脑萎缩 II；OPCA2
脊髓小脑共济失调，古巴型
小脑退化伴眼球运动缓慢
WADIA-SWAMI 综合征
脊髓小脑退化伴眼球运动缓慢；SDSEM

此条目中代表的其他实体：

肌萎缩性脊髓侧索硬化症，易患 13 种疾病；ALS13，包括

▼ 描述

常染色体显性遗传性小脑性共济失调（ADCA）是一组异质性疾病，由 Harding（1983）进行临床分类。进行性小脑性共济失调是主要特征。在 ADCA I 中，步态和四肢的小脑性共济失调总是与核上性眼肌麻痹、锥体或锥体外系体征、轻度痴呆和周围神经病变相关。在 ADCA II 中，黄斑和视网膜变性被添加到特征中。ADCA III 是迟发性小脑性共济失调的一种纯粹形式。ADCA I 包括 SCA1（164400）、SCA2 和 SCA3，或马查多-约瑟夫病（109150）。这 3 个在分子水平上的特征是分别在 6p24-p23、12q24.1 和 14q32.1 上进行 CAG 重复扩展。

有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1（164400）。

▼ 临床特征

Boller 和 Segarra（1969）报告了一位患有成人共济失调的父亲（EW）和儿子（RW）的临床和尸检结果。“W”家族的谱系延续了 5 代，表明为常染色体显性遗传。波加卡尔等人（1978）报道了另外 2 名受影响的家庭成员，即 RW 的女儿（SW）和一位进行尸检的堂兄妹。Boller 和 Segarra（1969）将这种情况描述为“脊髓桥脑变性”。当 Pogacar 等人对这个家族（拥有盎格鲁撒克逊血统，在罗德岛州北部生活了 300 多年）进行了追踪调查时（1978），他们质疑橄榄桥小脑性共济失调（OPCA）的分离，因为他们发现 1 名患者的腱反射消失和腿部屈曲挛缩，且发病于 18 ，腭肌阵挛，其次是视神经萎缩。两人都患上了痴呆症。与早期报告相反，病理结果显示小脑和下橄榄核受累。拉扎里尼等人（1992）遇到了一个以前未报道的“W”家族的一个大分支，它与 Boller 和 Segarra（1969）报道的患者有 8 代的共同祖先。尽管该疾病在表型上与脊髓小脑性共济失调 1 型家族相似，但该疾病与 6p 染色体上的 HLA 无关。此前未报道过的“W”家族分支，与 Boller 和 Segarra（1969）报道的患者有 8 代的共同祖先。尽管该疾病在表型上与脊髓小脑性共济失调 1 型家族相似，但该疾病与 6p 染色体上的 HLA 无关。此前未报道过的“W”家族分支，与 Boller 和 Segarra（1969）报道的患者有 8 代的共同祖先。尽管该疾病在表型上与脊髓小脑性共济失调 1 型家族相似，但该疾病与 6p 染色体上的 HLA 无关。

Wadia 和 Swami（1971）报告了脊髓小脑变性和眼球运动异常之间的关联，特别是缺乏快速扫视和异常缓慢的跟踪。他们描述了印度 12 个家庭的 37 名患者。有些病人“精神落后”。斯塔克曼等人（1972）描述了一个美国家庭的综合症。Whyte 和 Dekaban（1976）描述了一个患有小脑变性的家庭，他们追击缓慢，没有眼球震颤。发病年龄10～31，历代发病较早，病程进展迅速。三人表现出进行性精神恶化。先证者有太田痣，被认为无关。Whyte 和 Dekaban（1976）认为眼部症状是由于桥脑旁正中网状结构的脑干损伤所致。他们指出，这可能是印度最常见的脊髓小脑变性形式。请参阅 271322 了解瓦迪亚-斯瓦米综合征的可能隐性形式。

瓦迪亚等人（1998）报道了对 6 个患有常染色体显性脊髓小脑共济失调的印度家系的重新评估和遗传分析，其中一些是由 Wadia 和 Swami（1971）报道的。遗传分析证实了SCA2。即使在疾病的早期阶段，扫视速度也会降低，作者强调这是一个重要的诊断特征。

埃托等人（1990）描述了一个德国血统的家庭，患有进行性共济失调、眼球运动异常、周围感觉丧失和成人发病的脊髓性肌萎缩症。4代谱系模式符合常染色体显性遗传。埃托等人（1990）提出，脊髓桥脑萎缩的形式可能与马查多-约瑟夫病（SCA3）不同：眼睛不突出，眼外运动有轻微程度的异常，神经病理学上黑质和齿状核不受影响。埃托等人（1990）认为他们的家庭与 Boller 和 Segarra（1969）报道的最为相似。

贝尔等人（1987）研究了一个 3 代亲属，其中几个人显性遗传了脊髓桥脑萎缩。连锁分析给出了 HLA 和 GLO1 的负 lod 分数。贝尔等人（1987）还回顾了 4 个已发表的家族，除了 HLA 连锁研究外，还提供了充分的临床和神经病理学描述。3 个家庭中显示 HLA 连锁证据的人具有与 OPCA 1 型一致的临床和病理变化。2 个“无连锁”家庭的情况在眼外运动和周围感觉神经系统体征方面具有表型不同。他们在神经病理学变化方面存在显着差异。

奥伯格等人。Orozco 等人（1990）在 100 多名西班牙血统的古巴血统受影响成员中没有发现与 HLA 存在联系的证据，这一点首先由 Orozco 等人报道（1989）。11例经尸检确诊为脊髓小脑共济失调。概述了与马查多-约瑟夫病（SCA3）的区别点，包括没有向上凝视的限制。西班牙这个家族的起源已无从考证。发病年龄从2岁到65岁不等，其中40%的患者在25岁之前就诊。视神经萎缩、视网膜病变、痴呆、痉挛和强直不属于表型的一部分。奥伯格等人（1990）指出，“已经接受治疗的 300 名患者对奥尔金地区卫生当局来说是一个严重的问题。”

斯帕达罗等人（1992）无法证明 5 个患有晚发常染色体显性 SCA 的意大利家族中有 3 个与 6 号染色体上的 HLA 存在关联。他们报告了 26 名患者的临床研究和 1 名患者的神经病理学研究。该疾病的特点是小脑和锥体受累，不同程度地与脑神经和周围神经系统疾病相关。一名53岁男性，症状7年，MRI显示小脑半球和蚓部以及脑桥和延髓明显萎缩。

上山等人（1998）研究了 2 个患有脊髓小脑共济失调 2 型的日本家族，总共 25 名患者，其中 1 个家庭 19 名患者，另一个家庭 6 名患者。13 名患者接受了全面评估，包括神经系统评估。出现症状的平均年龄为 43.5 岁。最常见的神经系统症状是小脑性共济失调伴深部感觉障碍。仅在 35 岁以下的患者中发现缓慢眼跳。脑 MRI 显示脑桥小脑萎缩，PCR 分析显示所有患者的共济失调蛋白-2 基因中都有扩展的 CAG 等位基因。

斯科尔斯等人（1997）比较了临床、电生理学和 MRI 结果，以确定基因定义的 SCA 亚型的表型特征。缓慢的眼跳、反射减退、肌阵挛和动作性震颤提示 SCA2。SCA3 患者除了共济失调外，还经常出现复视、严重痉挛或明显的周围神经病变以及温度辨别能力受损。SCA6（183086）主要表现为小脑综合征，患者通常在 55 岁后发病。SCA1 的特点是运动诱发电位中外周和中枢运动传导时间显着延长。MRI 扫描显示 SCA1 和 SCA2 的脑桥和小脑萎缩。在SCA3中，第四脑室扩大是萎缩的主要后遗症。SCA6 在 MRI 上表现为纯粹的小脑萎缩。

朱弗里达等人（1999）对来自 11 个西西里家庭的 20 名 SCA2 患者和 20 名年龄匹配的对照受试者进行了脑部 MRI 扫描。研究结果证实，橄榄桥小脑萎缩是 SCA2 的典型模式。幕下萎缩与疾病持续时间或CAG重复次数之间没有发现显着相关性，但在12名患者中发现的幕上萎缩与疾病持续时间之间存在显着相关性。OPCA 似乎代表了 SCA2 的“核心”异常；然而，中枢神经系统受累并不限于脑桥小脑结构。朱弗里达等人（1999）得出结论，SCA2 中的中枢神经系统变性是一种广泛的萎缩。

van de Warrenburg 等人在 27 名确诊为 1、2、3、6 或 7 型 SCA 的患者中，有 19 名（70%）（164500）（2004）发现了周围神经受累的电生理学证据。8 名患者（30%）的发现与垂死性轴突病一致，而 11 名患者（40%）的发现与涉及背根神经节和/或前角细胞的原发性神经元病一致；这两种类型在临床上几乎无法区分。所有 3 名 SCA2 患者均患有神经元病。

委拉斯开兹-佩雷斯等人（2004）发现，与对照组相比，82 名 SCA2 患者的最大水平扫视速度（MSV）显着降低（60 度 MSV 范围分别为每秒 17 至 464 度和每秒 277 至 678 度）。MSV与聚谷氨酰胺扩张大小和共济失调评分呈负相关；共济失调评分与疾病持续时间呈正相关，与聚谷氨酰胺扩增呈正相关。早在共济失调发作一年后就检测到 MSV 减慢。委拉斯开兹-佩雷斯等人（2004）得出结论，MSV 是一种敏感且特异的内表型，可用于识别 SCA2 中的修饰基因。

Ying 等人使用高分辨率体积 MRI 检查 8 名 SCA2 患者（2006）发现特定区域的小脑和脑桥萎缩与临床功能障碍的整体测量之间存在显着相关性。萎缩也与病程高度相关。

动眼神经异常

Burk 等人在 65 名 SCA1、SCA2 或 SCA3 患者中（1996）发现分别有 56%、100% 和 30% 的患者眼跳速度降低。MRI 显示 SCA2 中出现严重的橄榄脑桥小脑萎缩，SCA1 中出现类似但较轻微的变化，SCA3 中出现非常轻微的萎缩，但橄榄体不受影响。Rivaud-Pechoux 等人仔细检查了眼球运动、扫视幅度、扫视速度和凝视诱发眼球震颤的 3 个主要标准（1998）将超过 90% 的 SCA1、SCA2 或 SCA3 患者分配到基因确认的患者组中。在 SCA1 中，眼跳幅度显着增加，导致远视。在 SCA2 中，眼跳速度显着降低。在 SCA3 中，最典型的发现是凝视诱发眼球震颤的存在。

在一项动眼功能的研究中，Buttner 等人（1998）发现所有 3 名 SCA1 患者、所有 7 名 SCA3 患者和所有 5 名 SCA6 患者都有凝视诱发性眼球震颤。5 名 SCA2 患者中，有 3 名没有凝视诱发的眼球震颤，这可能是因为他们无法产生矫正性快速成分。所有 SCA3 患者均出现反跳性眼球震颤，SCA1 患者为 33%，SCA6 患者为 40%，SCA2 患者均未出现反跳性眼球震颤。自发性悲观眼球震颤仅发生在 SCA6 中。100% 的 SCA2 患者、1 名 SCA1 患者、1 名 SCA3 或 SCA6 患者的峰值扫视速度均下降。眼跳远视存在于所有类型中，但在 SCA3 中最常见。伯克等人（1999）发现凝视诱发的眼球震颤与 SCA2 无关。然而，严重的眼跳减慢是 SCA2 的显着特征。SCA3 的扫视速度正常至轻度降低。SCA3 和 SCA1 中前庭眼反射的增益显着受损。SCA1 的眼动障碍与 SCA2 和 SCA3 重叠。

脑桥网状被膜核（RTTG），也称为 Bechterew 核，是小脑前核，在运动前动眼神经回路中非常重要，对于水平扫视的准确性和水平平滑追踪的产生至关重要。通过尸检，Rub 等人（2004）在 2 名 SCA1 患者中的 1 名、4 名 SCA2 患者中的 2 名和 4 名 SCA3 患者中的 4 名中发现了 RTTG 中的神经元丢失和星形胶质细胞增生，这与低测量扫视以及减慢和扫视平滑追踪的临床表现相关。没有这些特定动眼神经检查结果的 3 名患者具有完整的 RTTG 区域。作者得出的结论是，与 SCA1、SCA2 和 SCA3 相关的神经变性除了影响一部分患者的运动核外，还影响运动前网络。

婴儿期发病

巴博维奇-武克萨诺维奇等人（1998）报道了一名婴儿出现新生儿肌张力低下、发育迟缓和吞咽困难。10 个月大时，眼部出现色素性视网膜炎（RP）。她的父亲在 22 岁时首次发现患有轻度 SCA2。分子研究表明，父亲的 SCA2 CAG 重复扩增为 43 个重复，而婴儿的 SCA2 CAG 重复扩增超过 200 个重复。巴博维奇-武克萨诺维奇等人（1998）注意到 SCA2 的可变表型和基因型。

莫雷蒂等人（2004）报道了一名墨西哥裔美国儿童在 2 个月大时出现眼球运动异常。运动和语言发育迟缓。6 岁时，出现协调性差、手臂震颤和认知缺陷。临床病程进展缓慢，到 9 岁时，他出现行走困难、失禁、流口水和震颤恶化。MRI 显示小脑萎缩和轻度脑萎缩，突变分析发现 ATXN2 基因有 62 个 CAG 重复扩增。莫雷蒂等人（2004）强调 SCA2 可能在婴儿或儿童期发病罕见，较早发病与较高数量的 CAG 重复相关，并且 SCA2 表型在临床上具有异质性。

文瑟-詹森等人（2013）报道了一个家庭，其中一位父亲在 49 岁时被诊断出患有 SCA2，之后发现他的女儿患有婴儿期发病的 SCA2，该女儿 13 年前在 19 个月大时死于多器官衰竭。父亲出现典型的成人发病的进行性 SCA2，包括步态共济失调、不平衡、构音障碍、肌束颤动、异常眼跳和轻度认知障碍。脑部核磁共振显示小脑萎缩。女儿 3 个月大时出现运动发育迟缓、肌阵挛性抽搐和视力障碍。后来她出现眼球运动不协调、视神经苍白、视网膜营养不良、头部控制能力差、肌张力减退和运动障碍。分子遗传学分析表明，父亲携带有 45 个 CAG 重复序列的扩展 ATXN2 等位基因，女儿携带从父亲遗传的 124 个重复的扩展等位基因。对父亲精子的分析显示，4 个精子（22%）的扩增超出了在体细胞中检测到的 45 个 CAG 重复序列，其中 2 个精子的重复长度分别至少为 92 和 116。对另一名 SCA2 患者的精子进行的研究显示，扩展重复等位基因具有类似的减数分裂不稳定性。文瑟-詹森等人（2013）认为减数分裂不稳定可能是 SCA2 的一般特征，并指出即使没有神经退行性疾病家族史，在婴儿和儿童的诊断过程中也应考虑罕见的遗传性疾病。包括2个重复长度分别至少为92和116的。对另一名 SCA2 患者的精子进行的研究显示，扩展重复等位基因具有类似的减数分裂不稳定性。文瑟-詹森等人（2013）认为减数分裂不稳定可能是 SCA2 的一般特征，并指出即使没有神经退行性疾病家族史，在婴儿和儿童的诊断过程中也应考虑罕见的遗传性疾病。包括2个重复长度分别至少为92和116的。对另一名 SCA2 患者的精子进行的研究显示，扩展重复等位基因具有类似的减数分裂不稳定性。文瑟-詹森等人（2013）认为减数分裂不稳定可能是 SCA2 的一般特征，并指出即使没有神经退行性疾病家族史，在婴儿和儿童的诊断过程中也应考虑罕见的遗传性疾病。

帕金森表型

格温-哈迪等人（2000）描述了 4 名来自中国亲属的具有帕金森病特征和 SCA2 基因座 CAG 扩展的患者。最年轻的患者具有 SCA2 共济失调表型的典型表现，包括扫视速度降低、肢体和躯干共济失调以及亚临床感觉神经病变，但也具有帕金森病特征，例如眨眼频率明显降低、运动迟缓和不对称。他的 SCA2 CAG 重复长度为 43。前几代的三名患者的 CAG 重复长度轻度升高，为 33 至 36，具有不同的表型，但所有主要特征都是帕金森病特征，包括遮面、眨眼频率减少和运动迟缓，此外还有轻微的小脑表现（例如宽基步态）。两人受益于卡比多巴-左旋多巴疗法，让人想起典型的迟发性帕金森病（PD；168600）。第三名患者的表型让人联想到进行性核上性麻痹，但没有表现出对治疗的反应。没有患者出现认知障碍或静止性震颤。作者认为，某些家族性帕金森病病例可能是由于 SCA2 突变所致。

Shan等人在23名中国家族性帕金森病患者中（2001）鉴定出 2 名患者的 ATXN2 基因中的三核苷酸重复序列有所增加（在 36 和 37 个重复序列中轻度升高）。两名患者均在 50 岁时出现腿部震颤，随后出现步态困难、僵硬以及缓慢的低测量扫视。左旋多巴对两名患者的症状都有显着改善。此外，PET 扫描显示两名患者尾状核和壳核中的多巴胺分布减少。单等人（2001）指出，这两名患者约占家族性帕金森病患者的十分之一。

在评论 Shan 等人的论文时（2001），科克等人（2002）指出，在一项对 270 名无血缘关系的混合种族背景的多巴反应性帕金森病患者的研究中，包括 64 例有家族史的早发（发病年龄小于 50 岁）患者、174 例无家族史的早发患者和 32 例有家族史的晚发患者，他们没有发现扩展的 SCA2 等位基因。在 173 名筛查的早发患者中，有 31 名（18%）发现 Parkin（PARK2; 602544）突变。Shan 和 Soong（2002）在答复中指出，与 SCA2 相关的帕金森病更有可能出现在晚发型病例中，这些病例的重复次数往往较少，并且可能只占家族性帕金森病的十分之一。

弗塔多等人（2002）报道了一个家族，其中 5 代以上的 10 名成员患有多巴反应性帕金森病，没有小脑异常，以常染色体显性遗传模式遗传。平均发病年龄为 59 岁（范围：31 至 86 岁）。三名患者表现出肌张力障碍。遗传分析显示，在所有受测试的受影响个体中，SCA2 的重复扩展相同（每个等位基因上有 22 和 39 个重复），尽管有临床建议的预期，但在代际之间仍保持稳定。弗塔多等人（2002）强调，基因发现是出乎意料的，因为该家族的表现与帕金森病的典型病例一致（168600）。

卢等人（2004）指出，SCA2 CAG 重复的正常范围是 14 到 31，而受影响的患者的范围是 34 到 200 多个。32 至 33 次重复的范围被认为是不确定的。Lu 等人在来自 4 个帕金森病家族的 7 名台湾患者中（约占初始组的 10%）（2004）在 ATXN2 基因中发现了扩展的 CAG 重复序列。该表型的特征是震颤、僵硬、运动迟缓以及对左旋多巴的反应。对照组由来自 6 个家系的 8 名患者组成，具有共济失调 SCA2 表型，其特征为小脑步态、缓慢眼跳、共济失调构音障碍、张力减退和跌倒倾向，但没有任何帕金森病特征。与共济失调表型患者（26.2 岁）相比，帕金森病表型患者的平均发病年龄（45.8 岁）较长，CAG 重复次数较短（36.2 次重复）。9 年）由 SCA2 重复（43.1 次重复）引起。卢等人（2004）指出两组之间存在一些重叠特征，包括构音障碍和姿势不稳定，但强调了其他方面明显的表型区别。

拉戈萨曼等人（2004）报道了一个具有 SCA2 扩展和复杂表型的印度近亲家族，包括共济失调、帕金森病和视网膜色素变性，这些症状可能是单独的，也可能是组合的。两名具有纯合 SCA2 重复扩增（35 至 39 次重复）的患者出现多巴反应性帕金森病，包括震颤、强直和运动迟缓。发病年龄分别为15岁和22岁。其他 12 名 SCA2 重复扩增杂合子家族成员患有孤立性迟发性帕金森症（2 名患者）、迟发性帕金森症和共济失调（1 名患者）、孤立性共济失调（6 名患者）、共济失调和 RP（2 名患者）以及孤立性 RP（1 名患者）。大约 38% 的 SCA2 重复序列扩大的家庭成员没有症状。

查尔斯等人（2007）发现 164 个患有常染色体显性帕金森病的法国家庭中有 3 个（2%）存在 SCA2 扩增，其大小范围为 37 至 39 个重复，并被 CAA 三联体中断。这些中断的扩展在传输中是稳定的。所有 9 名患者均患有左旋多巴反应性帕金森病，无小脑体征，与其他原因引起的帕金森病患者相比，其僵化程度较低，体征更加对称。同时具有 SCA2 扩增和 LRRK2 突变 G2019S（609007.0006）的两姐妹比仅具有 SCA2 扩增的母亲发病更早，这表明姐妹中存在累加致病效应。作为表型比较，53 名具有相似大小、不间断 SCA2 重复序列的 SCA2 患者显示出主要的小脑共济失调，伴有罕见的帕金森病症状。

▼ 其他特征

Tuin 等人通过多导睡眠图对来自 5 个 SCA2 家族的 8 名患者进行了多导睡眠监测（2006）观察到快速眼动睡眠行为障碍的证据。患者年龄从14岁到55岁不等；病程从3年到31年不等。临床上，几乎所有患者都报告主观睡眠质量良好。4 名早期疾病阶段的患者表现出 REM，但不伴有肌张力减退，同时 REM 密度持续降低。三名晚期疾病患者的快速眼动睡眠无法检测到，而慢波睡眠却以浅睡眠为代价而增加。此外，患者表现出梦境回忆的逐渐丧失，这与快速眼动阶段相关，理论上对应于从脑桥、黑质纹状体投射和蓝斑到丘脑的进行性脑萎缩。

SCA2 的发病年龄存在很大差异，无论是在家庭之间还是在家庭内部，多项研究表明（CAG）n 重复序列的大小与 SCA2 症状的发病年龄之间存在很强的负相关性（Sanpei 等，1996；Imbert 等，1996）。阿尔马格尔-梅德罗斯等人（2010）分析了一大群 924 名古巴人，其中包括 394 名症状前个体和 530 名受影响个体，有 32 至 79 个 CAG 重复。平均发病年龄与 CAG 重复次数之间存在高度显着的负线性关系。随着 CAG 重复次数从 34 单位增加到 45 单位，给定年龄出现疾病的可能性显着增加。对于每个研究的CAG重复次数，特定年龄的每个CAG重复长度在34至45个单位范围内的疾病表现的累积概率曲线显着不同，强调了扩展等位基因CAG重复次数作为确定SCA2发病年龄的主要因素的重要性。总体而言，CAG 重复次数每增加一次，平均发病年龄就会减少 4.15 +/- 3.45 岁。

▼ 遗传

SCA2 最常以常染色体显性遗传模式遗传，并且观察到遗传预期（Pulst 等，1996）。然而，据报道，极少数患者存在纯合 ATXN2 重复扩增（Ragothaman 等，2004）。

▼

Ranum 等人在内布拉斯加州的一个亲属中绘制了地图，该亲属有 33 名受影响成员，其中 12 人还活着（1992）排除了与信息丰富的 GT 重复标记 D6S89 的连锁，该标记位于 6p 上，并发现与其他 5 个大家族的 SCA1 基因座密切连锁。他们排除了与该标记的连锁，以获得中度至紧密连锁，重组率低于 11%。这种疾病在临床上与相关亲属的疾病没有区别。临床特征也与 Orozco Diaz 等人描述的古巴家族的特征相同（1990）。

吉斯珀特等人（1993）发现，在未能显示与 6 号染色体标记连锁的大型古巴（Holguin）亲属中，通过连锁分析，指定为 SCA2 的基因座可以分配给 12q23-q24.1。可能的侧翼标记是 D12S58 和磷脂酶 A2（PLA2A；172410）。埃尔南德斯等人（1995）对 Holguin SCA2 家族集体的 11 个大谱系进行了进一步的研究。三点分析将 SCA2 突变定位在 D12S84 和 D12S79 之间的 6 cM 间隔内。该区间内的微卫星 D12S105 在 θ = 0.00 时显示出 2 点 lod 得分峰值 16.14，并且受影响个体之间存在完全连锁不平衡。在所有家族祖先中都发现了一种常见疾病单倍型，支持霍尔金中的 SCA2 创始人效应。对 7 个法国常染色体显性 SCA 家族中包含 SCA2 的区间的连锁调查（之前排除了与 SCA1 的连锁）提供了初步数据，表明存在第三个基因座 SCA3（607047）。Lopes-Cendes 等人有 2 个亲属，其中 1 个是奥地利裔加拿大人，1 个是法裔加拿大人（1994）发现常染色体显性形式的 SCA 可以定位在微卫星标记 D12S58 和 D12S84/D12S105 之间约 16 cM 的区域内。西尔维拉等人（1993）发现 Machado-Joseph 病与 12q 染色体上的苯丙氨酸羟化酶位点（PAH; 612349）无关；MJD 随后被定位到 14 号染色体。1 名奥地利裔加拿大人和 1 名法裔加拿大人，Lopes-Cendes 等人（1994）发现常染色体显性形式的 SCA 可以定位在微卫星标记 D12S58 和 D12S84/D12S105 之间约 16 cM 的区域内。西尔维拉等人（1993）发现 Machado-Joseph 病与 12q 染色体上的苯丙氨酸羟化酶位点（PAH; 612349）无关；MJD 随后被定位到 14 号染色体。1 名奥地利裔加拿大人和 1 名法裔加拿大人，Lopes-Cendes 等人（1994）发现常染色体显性形式的 SCA 可以定位在微卫星标记 D12S58 和 D12S84/D12S105 之间约 16 cM 的区域内。西尔维拉等人（1993）发现 Machado-Joseph 病与 12q 染色体上的苯丙氨酸羟化酶位点（PAH; 612349）无关；MJD 随后被定位到 14 号染色体。

吉斯珀特等人（1995）报道了与微卫星标记D12S105建立了完整的等位基因关联。D12S105 序列，包括代表古巴 SCA2 创始人效应中最大等位基因关联区域的 342 个碱基对，在欧洲分子生物学实验室数据库中进行了序列同源性分析，并与人类 D-氨基酸氧化酶基因（DAO; 124050）的内含子 1 几乎完美匹配（99.7% 相似性），该基因此前已被证明与全世界所有 SCA2 谱系相关，但没有发现。组合（Hernandez 等，1995）。微小的序列差异是该内含子中包含的 4 个原始重复基序的长度变化的结果。作者表示，DAO 基因的突变可能与先前关于脊髓小脑变性病理机制的假设非常吻合，因为对此类患者进行的谷氨酸口服负荷试验表明，谷氨酸和天冬氨酸的代谢降低，并且已知兴奋性毒性神经递质谷氨酸的积累会导致小脑浦肯野神经元死亡。然而，吉斯珀特等人（1995）在 SCA2 和 DAO 基因内含子 1 内的第二个微卫星标记之间发现了重组体。Gispert 等人的这些和其他重组数据（1995）将 DAO 基因从 SCA2 区域中排除。而且已知兴奋性毒性神经递质谷氨酸的积累会导致小脑浦肯野神经元死亡。然而，吉斯珀特等人（1995）在 SCA2 和 DAO 基因内含子 1 内的第二个微卫星标记之间发现了重组体。Gispert 等人的这些和其他重组数据（1995）将 DAO 基因从 SCA2 区域中排除。而且已知兴奋性毒性神经递质谷氨酸的积累会导致小脑浦肯野神经元死亡。然而，吉斯珀特等人（1995）在 SCA2 和 DAO 基因内含子 1 内的第二个微卫星标记之间发现了重组体。Gispert 等人的这些和其他重组数据（1995）将 DAO 基因从 SCA2 区域中排除。

贝拉尔等人（1994）描述了一个受影响的突尼斯家庭，该家庭显示出与 SCA2 基因座的连锁。多点连锁分析（包括标记 D12S78、D12S79 和 D12S105）在 D12S105 基因座处产生了 3.46 的峰值 lod 得分。通过该分析，SCA2 基因定位于 D12S78 和 D12S79 之间 12.8-cM 的间隔。突尼斯谱系的成员表现出进行性小脑共济失调和构音障碍，伴有或不伴有眼肌麻痹、视神经萎缩、锥体征、感觉丧失、痴呆或锥体外系特征。23% 的突尼斯人发现有锥体外系症状，但古巴人则没有发现。伊原等人（1994）鉴定出患有 OPCA 的日本家族，显示与 12 号染色体上 IGF1（147440）和 D12S84/D12S85 之间 6.2-cM 间隔的连锁。

普尔斯特等人（1993）鉴定了一个与 12q 连锁的谱系，并为 SCA2 建立了比古巴谱系更接近的侧翼标记。第二个家庭是意大利南部血统，并在 5 代人中表现出 SCA 隔离。所有受影响的人都表现出明显的四肢和步态共济失调以及缓慢的眼跳运动（Starkman 等，1972）。19 名受影响者的平均发病年龄为 26.9 +/- 12.5 岁。这个家庭表现出了期待；在 15 对亲子对中的 14 对中，后代发病时间比父母早 14.4 +/- 7.9 年。普尔斯特等人（1993）认为这表明扩展的三联体重复是 SCA2 的基础，就像 SCA1 中一样。

▼ 发病机制

Trottier 等人使用单克隆抗体识别 TATA 框结合蛋白（600075）、突变型亨廷顿蛋白（613004）、突变型共济失调蛋白-1（164400）和 SCA3 患者中谷氨酰胺扩展蛋白（109150）中扩展的多聚谷氨酰胺片段（1995）使用蛋白质印迹法检测到 SCA2 患者体内的 150 kD 蛋白质，但未检测到其正常亲属的蛋白质。通过与与扩展三联体重复预期相关的其他疾病进行类比，他们认为这可能是由导致这种疾病的突变基因编码的蛋白质。

具有长polyQ束的蛋白质聚集的倾向增加，通常作为形成泛素化核内包涵体的截短片段。Huynh 等人在 SCA2 大脑中（2000）发现了细胞质而非细胞核的微聚集体。表达带有 Q58（58 个 CAG 重复）的共济失调蛋白-2 的小鼠表现出进行性功能缺陷，伴随着浦肯野细胞树突状乔木的丧失，并最终丧失浦肯野细胞。尽管在共济失调蛋白-1（Q80）转基因系中观察到类似的功能缺陷和解剖学变化，但共济失调蛋白-2（Q58）仍然存在于细胞质中，没有检测到泛素化。

Sisodia（1998）回顾了核包涵体在谷氨酰胺重复序列紊乱中的重要性。

ATXN2 启动子位于 ATXN2 基因的外显子 1，位于缺乏 TATA 框的典型 CpG 岛中，并且通常是部分甲基化的。Laffita-Mesa 等人使用甲基特异性 PCR 方案（2012）发现在没有 CAG 重复扩增的情况下观察到预期的家族中 ATXN2 启动子的甲基化水平存在差异。具体而言，与较晚发病的受影响母亲相比，较早出现 SCA2 的受影响儿子的启动子甲基化程度较低，尽管这两名患者的致病等位基因均携带 39 个重复的 CAG 扩增。在 9 名 SCA2 患者中，定量分析表明启动子处的高甲基化导致部分或完全表观遗传沉默，与 ATXN2 重复序列的较长扩展有关，并且具有致病性 CAG 扩展的等位基因优先被高甲基化。这些发现可能代表了减轻细胞毒性突变体 ATXN2 负担的部分细胞防御机制。对 2 名分别具有 43 和 39 个 CAG 重复纯合扩增的患者进行的研究发现，ATXN2 启动子的高甲基化与发病年龄延迟之间存在关联。SCA3（109150）是由 ATXN3 基因（607047）中类似的 CAG 重复扩增引起的，该基因与 ATXN2 密切相关。拉菲塔-梅萨等人（2012）还发现 ATXN2 启动子的高甲基化与 SCA3 的较低发病年龄相关，尽管 ATXN3 启动子的甲基化对 SCA3 的发病年龄没有影响。这些发现表明SCA3的发育可能涉及ATXN2的生理功能。总体而言，Laffita-Mesa 等人的报告（2012）表明 ATXN2 启动子可能发生甲基化，这与 ATXN2 表达的表观遗传控制一致，并且甲基化的差异可能会影响病程。

▼ 分子遗传学

脊髓小脑共济失调 2

Pulst 等人在脊髓小脑性共济失调 2 型患者中（1996）鉴定了位于 ATXN2 基因（601517.0001）编码区 5-prime 末端的（CAG）n 重复序列。他们在受影响的个体中检测到 36 至 52 个重复序列的扩增；最常见的等位基因包含 37 个重复。他们指出，SCA2 重复是不寻常的，因为在正常人群中只显示出 2 个等位基因。在欧洲人后裔中发现了具有 22 个重复的常见等位基因。Pulst 等人使用 RT-PCR（1996）确定 SCA2（CAG）n 重复在类淋巴母细胞系中转录，并且这些细胞可用于表达来自 SCA2 患者的扩展重复基因。

三平等人（1996）分析了286条正常染色体，发现（CAG）n重复序列的大小为15至24个，其中22个重复单位占等位基因的94%。相比之下，SCA2 患者染色体包含大小从 35 到 59 个单位不等的扩展重复序列。三平等人（1996）报道，（CAG）n 重复序列的大小与 SCA2 症状出现的年龄之间存在很强的负相关性。

英伯特等人（1996）报道正常的 SCA2 等位基因包含 17 至 29 个（CAG）n 重复和 1 至 3 个（CAA）n 重复（也是谷氨酰胺编码）。突变等位基因包含 37 至 50 个重复，并且在母本和父本遗传中似乎特别不稳定。对 3 个个体的扩展重复序列进行的序列分析揭示了纯 CAG 延伸。英伯特等人（1996）报道了疾病发病年龄和（CAG）n 重复次数之间存在陡峭的负相关关系。

里斯等人（1997）研究了 842 名散发性共济失调患者和 96 名不携带 SCA1 或 MJD1/SCA3 突变的显性遗传性 SCA 德国患者的 ATXN2 基因的（CAG）n 重复长度。在来自 54 个家庭的 71 名患者中发现了 SCA2（CAG）n 扩增。受影响等位基因的（CAG）n 延伸范围在 36 到 64 个三核苷酸单位之间变化。显着的重复扩增最常见于父系遗传期间。对 41 名患者的（CAG）n 重复长度与发病年龄的分析显示出负相关。他们发现 241 名表面健康的八旬老人携带 16 至 31 次重复的等位基因。一名 50 岁健康人有 34 次重复；她将扩展的等位基因遗传给了她的孩子。里斯等人（1997）评论说，“正常”和疾病等位基因之间的微小差异使得有必要定义其范围的极值。除一个例外外，在 842 名无共济失调家族史的患者中未观察到三核苷酸扩增。在德国，近 14% 的常染色体显性 SCA 患者是由 SCA2 突变引起的。

范德沃伦堡等人（2005）应用统计分析来检查发病年龄与扩展三联体重复次数之间的关系，该队列来自荷兰-法国队列，该队列由 802 名 SCA1（138 名患者）、SCA2（166 名患者）、SCA3（342 名患者）、SCA6（53 名患者）和 SCA7（103 名患者）患者组成。扩展重复序列的大小解释了 SCA1、SCA2 和 SCA7 发病年龄差异的 66% 至 75%，但解释了 SCA3 和 SCA6 的不到 50%。除 SCA2 外，所有组的发病年龄与 CAG 重复之间的关系相似，表明共济失调蛋白-2 蛋白中的聚谷氨酰胺重复以不同的方式发挥其病理作用。仅在 SCA1 和 SCA6 中观察到非扩展等位基因对发病年龄的贡献。范德沃伦堡等人（2005）承认他们的结果纯粹是数学上的，

斯帕达福拉等人（2007）报道了 2 个兄弟和一个侄子患有 SCA2。分子分析确定 CAG 重复次数分别为 35/36、22/35 和 22/42。与具有 22/35 重复扩展的兄弟相比，具有 35/36 和 22/42 重复扩展的兄弟和侄子表现出更早的发病年龄和更严重的进行性疾病。该家庭来自西西里岛，否认有近亲血缘关系，但据报道，兄弟俩已故的父母均在晚年受到影响。斯帕达福拉等人（2007）得出结论，SCA2 显示基因剂量对表型的影响。

肌萎缩侧索硬化症 13

埃尔登等人（2010）证明了 TDP43（605078）（一种参与肌萎缩侧索硬化症（ALS10; 612069）的蛋白质）和 ATXN2 之间的遗传、生化和神经病理学相互作用，这提出了 ATXN2 突变可能在 ALS 中起致病作用的可能性。ATXN2 polyQ 束长度虽然可变，但最常见的是 22-23，大于 34 的扩展会导致 SCA2。然而，polyQ 重复序列的可变性质表明了 ATXN2 中的此类突变可能与 ALS 相关的机制：Elden 等人（2010）提出，大于 23 但低于 SCA2 阈值的中间长度扩展可能与 ALS 相关。他们研究了 ALS 中中等长度的 ATXN2 聚谷氨酰胺重复序列的频率，将 915 名 ALS 受试者与 980 名神经系统正常对照者进行了比较。在 ALS 患者中，4 人。7%（43）的重复长度为 27 至 33，而只有 1.4%（14）的神经系统正常受试者有谷氨酰胺扩增。该差异的 P 值为 3.6 x 10（-5），比值比（OR）为 2.80。埃尔登等人（2010）分析了来自具有中等长度 PolyQ 扩增的 ALS 病例、具有正常范围重复长度的 ALS 病例和对照的患者来源的淋巴母细胞中的 ATXN2 蛋白水平。这些研究表明，虽然 ATXN2 的稳态水平相当，但阻断新蛋白质合成的环己酰胺处理揭示了具有中等长度 PolyQ 重复序列的细胞中 ATXN2 的稳定性增加（或降解减少）。埃尔登等人（2010）发现 ATXN2 中的 PolyQ 扩展增强了其与 TDP43 的相互作用。ATXN2 和 TDP43 都重新定位到应激颗粒、RNA 加工位点、在热休克和氧化应激等各种应激情况下。在正常条件下，在对照细胞和含有 PolyQ 重复扩增的细胞中，TDP43 定位于细胞核，ATXN2 定位于细胞质。作者提出，中等长度的 ATXN2 polyQ 重复序列可能会导致 TDP43 在应激情况下更容易从细胞核错误定位到细胞质，从而带来 ALS 的遗传风险。

Daoud 等人在一项针对 556 名 ALS 患者和 471 名法国人或法裔加拿大人对照者的病例对照研究中（2011）发现 7.2% 的患者和 5.1% 的对照者有 1 个中间重复等位基因（24-33 个重复），这没有显着差异。然而，接受者操作特征曲线分析发现 ALS 与高长度 ATXN2 重复等位基因（29 个或更多重复）之间存在显着关联。仅在 4 名对照者（0.8%）中发现了 29 次或更多的 CAG 重复，而在 25 名患者（4.5%）中发现了这些重复（OR，5.5；p = 2.4 x 10（-4））。当按家族性病例与散发性病例进行分层时，这种关联性对于家族性病例甚至更强（家族性病例的 OR，9.29；p = 5.2 x 10（-5））。重复的大小和发病年龄之间没有相关性。此外，

Van Damme 等人在来自比利时和荷兰的 1,845 例散发性 ALS 病例、103 例家族性 ALS 病例以及 2,002 例对照病例中进行了研究（2011）发现 ALS 与 ATXN2 基因中 29 个或更多 CAG 重复的扩展重复之间存在关联（OR，1.92；p = 0.036）。在对照中，重复长度范围为 16 至 31，其中 22 是最丰富的。31 次或更少的重复次数在患者和对照组之间没有显着差异。然而，接受者操作特征分析表明，区分 ALS 与对照的最大敏感性和特异性是使用 29 次重复的截止值：1.5% 的患者有 29 次或更多重复，而对照为 0.8%（OR，1.92；p = 0.036）。重复长度和疾病参数之间没有相关性。当与 Elden 等人的数据进行荟萃分析时（2010）, 这种关联非常显着（OR，2.93；p 小于 0.0001）。10 名散发性 ALS 患者（0.05%）具有 32 次或更多重复，并且这些患者均未出现 SCA2 迹象。91 个患有 ALS 的家庭中，有两个（2.2%）具有扩大的重复：一个有 31 个重复，另一个有 33 个重复。在近亲 33 重复家族中，有 2 名受影响个体的两个等位基因分别为 33:33 和 33:31 都有重复扩增，尽管除了一些感觉异常外，表型与经典 ALS 没有显着差异。来自第三个家庭的两个同胞的杂合重复长度分别为 34 和 35，具有典型的 SCA2，但没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在基因重叠。05%）患有散发性 ALS 的患者有 32 次或更多重复，并且这些患者均未出现 SCA2 迹象。91 个患有 ALS 的家庭中，有两个（2.2%）具有扩大的重复：一个有 31 个重复，另一个有 33 个重复。在近亲 33 重复家族中，有 2 名受影响个体的两个等位基因分别为 33:33 和 33:31 都有重复扩增，尽管除了一些感觉异常外，表型与经典 ALS 没有显着差异。来自第三个家庭的两个同胞的杂合重复长度分别为 34 和 35，具有典型的 SCA2，但没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在基因重叠。05%）患有散发性 ALS 的患者有 32 次或更多重复，并且这些患者均未出现 SCA2 迹象。91 个患有 ALS 的家庭中，有两个（2.2%）具有扩大的重复：一个有 31 个重复，另一个有 33 个重复。在近亲 33 重复家族中，有 2 名受影响个体的两个等位基因分别为 33:33 和 33:31 都有重复扩增，尽管除了一些感觉异常外，表型与经典 ALS 没有显着差异。来自第三个家庭的两个同胞的杂合重复长度分别为 34 和 35，具有典型的 SCA2，但没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在基因重叠。在近亲 33 重复家族中，有 2 名受影响个体的两个等位基因分别为 33:33 和 33:31 都有重复扩增，尽管除了一些感觉异常外，表型与经典 ALS 没有显着差异。来自第三个家庭的两个同胞的杂合重复长度分别为 34 和 35，具有典型的 SCA2，但没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在基因重叠。在近亲 33 重复家族中，有 2 名受影响个体的两个等位基因分别为 33:33 和 33:31 都有重复扩增，尽管除了一些感觉异常外，表型与经典 ALS 没有显着差异。来自第三个家庭的两个同胞的杂合重复长度分别为 34 和 35，具有典型的 SCA2，但没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在基因重叠。患有经典的 SCA2，没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在基因重叠。患有经典的 SCA2，没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在基因重叠。

在3,919名患有各种神经退行性疾病的患者中，其中532名患有ALS，641名患有额颞叶痴呆（FTD; 600274），1,530名患有阿尔茨海默病（AD; 104300），702名患有帕金森病（PD; 168600），514名患有进行性核上性麻痹（PSP; 601104），以及4名， 877 健康对照，Ross 等人（2011）发现 ATXN2 重复长度大于 30 个单位与 ALS（优势比为 5.57；p = 0.001）和 PSP（OR 为 5.83；p = 0.004）显着相关。在 8 名（1.5%） ALS 患者、4 名（0.8%） PSP 患者和 9 名（0.2%）对照患者中发现重复扩增。在 FTD、AD 或 PD 患者中未观察到重复次数超过 30 次之间的显着相关性。对照个体中重复等位基因（31 至 33）扩展的结果表明，在将特定疾病表型归因于这些重复长度时应谨慎。然而，6 个具有扩展重复的对照低于除 PD 之外的所有患者组的平均发病年龄。研究结果证实了 ATXN2 作为 ALS 的重要危险因素，并表明 ATXN2 重复序列的增加可能导致其他神经退行性疾病，包括进行性核上性麻痹。

▼ 群体遗传学

在古巴东北部的奥尔金附近（邻近关塔那摩海军基地），Orozco 等人（1989）估计西班牙血统的人中显性遗传性橄榄脑桥小脑萎缩的发生频率为每 100,000 人中有 41 人发生。高患病率被认为是创始人效应的结果。描述了 7 名尸检患者的临床和生化特征以及神经病理学结果。

格施温德等人（1997）发现常染色体显性小脑共济失调（无视网膜变性）患者中，SCA2 占 13%，介于 SCA1 和 SCA3/MJD 之间，分别占 6% 和 23%。SCA1、SCA2 和 SCA3/MJD 合计占导致常染色体小脑共济失调 I 型的突变的 40% 以上（1997）发现，没有共济失调家族史或患有单纯小脑或痉挛综合征的患者，SCA1、SCA2 或 SCA3 检测呈阳性。正常染色体和疾病染色体之间的共济失调蛋白-2 等位基因大小或中等大小的等位基因没有重叠。重复长度与发病年龄成反比，约占发病年龄变异的 80%。单倍型分析没有提供单一创始人染色体的证据，在 SCA2 亲属中观察到不同的种族起源。此外，在 SCA2 患者中观察到了广泛的临床表型，包括典型的轻度显性共济失调、伴有面部肌颤动和眼睑回缩的 MJD 表型、以及病程快速的早发性共济失调、舞蹈症和痴呆。

Schols 等人研究了 77 个患有 SCA 1、2、3 和 6 型常染色体显性小脑共济失调的德国家庭（1997）发现SCA1突变占9%，SCA2占10%，SCA3占42%，SCA6占22%。27 名 SCA6 患者中有 7 名没有共济失调家族史。在所有亚型中，发病年龄与重复长度呈负相关，但对于每种 SCA 亚型，1 个 CAG 单位对发病年龄的平均影响是不同的。

渡边等人（1998）使用分子诊断方法，扩增致病基因的 CAG 三核苷酸重复序列，对来自日本本州岛中部的 101 个患有脊髓小脑共济失调的亲属进行了调查。SCA2占病例的5.9%。

Takano 等人在 202 个日本人和 177 个患有常染色体显性 SCA 的白人家庭中（1998）发现白种人群体中 SCA2 的患病率（14%）显着高于日本群体（5%）。与日本对照相比，白种人对照中大型正常 CACNA1A CAG 重复等位基因（大于 22 次重复）的频率较高。研究结果表明，大的正常等位基因有助于产生导致显性 SCA 的扩展等位基因。

帕雷森等人（1999）评估了 73 个患有 I 型 ADCA 的意大利家庭。SCA1是最常见的基因型，占病例的41%（30个家庭）；SCA2 的发生率稍低（29%，21 个家族），其余家族的 SCA1、SCA2 和 SCA3 突变呈阴性。在基因分型阳性的家庭中，SCA1 在意大利北部的家庭中最常见（50%），而 SCA2 是该国南部的家庭中最常见的突变（56%）。SCA2 患者中观察到缓慢的眼跳和深部腱反射减弱的频率明显更高，而深部腱反射增强和眼球震颤在 SCA1 患者中更为常见。

Saleem 等人对 42 个印度家庭进行了分析（2000）发现 SCA2 是研究对象中最常见的共济失调。在SCA2家族中，除了重复大小的代际增加之外，还观察到随着后代出生顺序的水平增加，这表明父母年龄在重复不稳定中发挥着重要作用。通过在一对异卵双胞胎中检测到具有相同重复次数的扩展等位基因，这一点得到了加强。单倍型分析表明，印度人群中存在扩展等位基因的共同创始人染色体。所研究的 135 名正常个体中 SCA 位点的 CAG 重复多态性显示与白种人人群相似，但与日本人群显着不同。

斯托里等人（2000）检查了澳大利亚东南部 SCA 1、2、3、6 和 7 型突变的频率（164500）。在 63 个检测呈阳性的家系或个体中，30% 具有 SCA1，15% 具有 SCA2，22% 具有 SCA3，30% 具有 SCA6，3% 具有 SCA7。种族血统对于确定 SCA 类型很重要：9 例 SCA2 指数病例中有 4 例是意大利裔，14 例 SCA3 指数病例中有 4 例是中国裔。

赵等人（2002）发现 SCA2 在新加坡马来人群体中相对常见。

Lee 等人在 253 名患有进行性小脑性共济失调的无关韩国患者中进行了研究（2003）鉴定出 52 个（20.6%）具有扩展的 CAG 重复序列。最常见的 SCA 类型是 SCA2（33%），其次是 SCA3（29%）、SCA6（19%）、SCA1（12%）和 SCA7（8%）。具有特征性的临床特征，例如SCA1为肌张力低下和视神经萎缩，SCA2为反射低下，SCA3为眼球震颤、眼球突出和肌张力障碍，SCA7为黄斑变性。

Laffita-Mesa 等人对大约 3,000 条古巴染色体中的 ATXN2 CAG 重复等位基因进行了研究（2012）发现重复范围连续分布在 13 到 31 个重复之间，其中 22 个重复是最常见的等位基因（76%）。然而，该分布偏向于较大的 CAG 范围，并且与白种人、日本人、印度人和波兰人相比更高。古巴染色体还具有高频率的中间等位基因（32 和 33 个 CAG 重复）。对 81 条正常染色体的检查显示，具有 CAA 中断序列的 CAG 存在高度变异，许多正常等位基因缺乏介导稳定性的 CAA 中断。具有 27-31 个重复的等位基因在体细胞上不稳定，表明它们可能引起从头致病性扩张。

▼ 动物模型

治疗

斯科尔斯等人（2017）开发了一种反义寡核苷酸 ASO7，可下调 ATXN2 mRNA 和蛋白质，从而导致 SCA2 表型延迟出现。通过脑室内注射递送至 ATXN2-Q127 小鼠后，ASO7 定位于浦肯野细胞，将小脑 ATXN2 表达降低至 75% 以下，持续 10 周以上，且无小胶质细胞激活，并降低小脑 ATXN2 水平。与用盐水治疗的小鼠相比，用 ASO7 治疗有症状的小鼠改善了运动功能。ASO7 在 BAC-Q72 SCA2 小鼠模型中具有类似的作用，并且在两种小鼠模型中，它使浦肯野细胞中表达的几种 SCA2 相关蛋白的蛋白水平正常化，包括 Rgs8、Pcp2、Pcp4、Homer3、Cep76 和 Fam107b。