青少年息肉病/遗传性出血性毛细血管扩张综合征; JPHT

JP/HHT 综合征
青少年息肉病伴遗传性出血性毛细血管扩张症
JPS/HHT
遗传性出血性毛细血管扩张症，伴有青少年息肉病 - 全身性青少年息肉病
，伴有肺动静脉畸形

▼ 描述

JPHT 综合征包括单个个体的幼年性息肉病综合征（JPS；174900）和遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT；187300）的特征。JPS 的特点是整个胃肠道出现错构瘤性息肉，导致胃肠道癌症风险增加，而 HHT 是一种血管发育不良，其特点是皮肤、口腔和鼻粘膜毛细血管扩张、鼻出血以及肺、肝、脑和胃肠道的动静脉畸形（AVM）（Gallione 等人，2010 年总结）。

▼ 临床特征

Cox 等人（1980）描述了一位 28 岁的女性和她 10 岁的女儿的这种组合。两人都表现出严重的杵状指症状。女儿5岁时在结肠中发现息肉。8岁时，胸部X光检查发现左下叶有密度，肺动脉造影显示为动静脉畸形（AVM）。母亲10岁时切除肺部AVM，12岁时因多发性息肉病接受部分结肠切除术，导致直肠严重出血。16岁时，切除了16厘米的远端回肠。

孔特等人（1982）描述了一位父亲及其儿子和女儿的常染色体显性遗传综合征，包括青少年胃肠道息肉病、皮肤毛细血管扩张和肺动静脉畸形。父亲 36 岁时因结肠癌去世。兄妹俩早年就出现反复性直肠出血。所有 3 人均经放射学证实患有肺动静脉畸形，并伴有杵状指和肥厚性肺骨关节病，需要进行关节炎门诊治疗。该妹妹还因脑动静脉畸形而反复出现蛛网膜下腔出血。幼年息肉的特征是表面光滑，但切片呈囊性。腺瘤性息肉呈分叶状，无腺体囊性扩张。在显微镜下，幼年息肉是错构瘤。

巴特等人（1983）描述了一名 15 岁女孩患有幼年息肉、轻度杵状指、掌骨骨膜下增厚和肺部 AV 畸形。Simpson 和 Dalinka（1985）注意到一名 14 岁女孩患有结肠幼年息肉、杵状指和长骨肥大性骨关节病，但没有肺部 AV 畸形。

Gallione 等人参与 HHT/JPS 研究的 7 名患者（2004）患有杵状指或骨关节病。后一个特征归因于未经治疗的肺动静脉畸形引起的肺内分流。一些患者的杵状指在肺部病变栓塞后消失。杵状指或骨关节病与幼年性息肉病的关联已有报道（Cox 等，1980；Baert 等，1983；Prieto 等，1990；Burger 等，2002；Simpson 和 Dalinka，1985；Erkul 等，1994）。

Gallione 等人研究中的 14 名患者中有 9 名（2004）患有粘膜皮肤毛细血管扩张、9 例鼻出血和 7 例肺动静脉畸形，其中 1 例患者在 9 个月大时被诊断出来。1例患者患有小脑海绵状血管瘤，2例患者出现颅内出血，其中1例导致右侧偏瘫，1例导致右上腹视力丧失。4名患者患有肝动静脉畸形，其中1名确诊时年仅9岁。一些合并综合征患者的发病年龄较早，而遗传性出血性毛细血管扩张症（尤其是动静脉畸形）的典型诊断年龄较晚。

库马尔等人（2008）报道了一名 35 岁男性患有 HHT 和息肉病，经基因分析证实，他患有肺 AVM 引起的额顶叶脓肿。他还有鼻衄、牙龈出血、缺铁性贫血和下消化道出血病史。腹部 CT 扫描显示肝毛细血管扩张和门动脉分流的证据。脑部 MRI 显示从苍白球到黑质的 T1 加权信号增加，提示锰沉积，血液检查显示血清锰增加。患者报告职业接触和无意摄入锰。库马尔等人（2008）指出，由于缺铁患者锰的吸收增加，并且肝脏通常会排出锰，

临床变异性

安德拉比等人（2011）报道了一个患有幼年性息肉病、主动脉病和二尖瓣功能障碍的家庭，这些疾病与 SMAD4 基因杂合性截短突变有关（R445X; 600993.0014）。先证者从童年早期就被追踪，因为父母的一位父母突然死于二尖瓣脱垂、严重二尖瓣关闭不全、左心室扩张和主动脉根部轻度扩张导致的心律失常。尸检时，还发现父母患有过度伸展的关节和多发性错构瘤性结肠息肉。先证者有轻度手指过度伸展、幼年性息肉病和二尖瓣脱垂伴二尖瓣关闭不全；主动脉正常。家族史显示，一名祖父母于 43 岁时死于结肠癌，已故父母的 2 名兄弟姐妹患有结肠息肉，其中 1 名患者还存在二尖瓣多余和主动脉瓣、根部和升主动脉轻度扩张。5 例患有胃肠道错构瘤性息肉的患者中，3 例有主动脉扩张，3 例有二尖瓣反流，2 例有二尖瓣脱垂。该家族中未发现毛细血管扩张。安德拉比等人（2011）注意到 SMAD4 在 TGF-β-1 信号通路中的作用，表明与其他结缔组织疾病有重叠，例如马凡综合征（154700）和 Loeys-Dietz 综合征（参见，例如 609192）。研究结果表明 SMAD4 的单倍体不足可能导致主动脉病和二尖瓣功能障碍。2 名患有二尖瓣脱垂。该家族中未发现毛细血管扩张。安德拉比等人（2011）注意到 SMAD4 在 TGF-β-1 信号通路中的作用，表明与其他结缔组织疾病有重叠，例如马凡综合征（154700）和 Loeys-Dietz 综合征（参见，例如 609192）。研究结果表明 SMAD4 的单倍体不足可能导致主动脉病和二尖瓣功能障碍。2 名患有二尖瓣脱垂。该家族中未发现毛细血管扩张。安德拉比等人（2011）注意到 SMAD4 在 TGF-β-1 信号通路中的作用，表明与其他结缔组织疾病有重叠，例如马凡综合征（154700）和 Loeys-Dietz 综合征（参见，例如 609192）。研究结果表明 SMAD4 的单倍体不足可能导致主动脉病和二尖瓣功能障碍。

希尔德等人（2015）回顾性审查了来自 15 个家庭的 26 名 HHT 患者的图表，其中 13 名患者有已知突变（SMAD4; ENG, 131195; AVRL1, 601284）。26 名患者中有 6 名（23%）检测到从轻度扩张到主动脉夹层的主动脉病变，所有 6 名患者来自 5 个不相关的家庭，均携带 SMAD4 突变。作者认为，主动脉病可能是 SMAD4 诱导的 HHT 表现的一部分。

▼ 测绘

幼年性息肉病/遗传性出血性毛细血管扩张综合征定位于染色体 18q21.1，即 SMAD4 基因（600993）的位置，该基因在这种疾病中是突变的。

▼ 分子遗传学

幼年性息肉病和遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性遗传疾病，具有独特且不重叠的临床特征。前者是胃肠道恶性肿瘤的易感性，由 MADH4 或 BMPR1A 突变引起（601299）；后者是一种血管畸形疾病，由 ENG（131195）或 ALK1（601284）突变引起。所有 4 个基因都编码参与转化生长因子-β 信号通路的蛋白质（参见 190180）。此外，虽然这两种遗传性疾病并不常见，但有许多关于患有这两种疾病的患者和家庭的报告，或者患有幼年息肉病的患者表现出遗传性出血性毛细血管扩张症的一些症状。这些考虑促使 Gallione 等人（2004）研究了 6 个不相关的家族的 DNA，这些家族分离了两种表型，并且来自一个孤立的关联病例。没有患者出现 ENG 或 ALK1 基因突变；全部都有 MADH4 突变。发现3例MADH4从头突变；在每种情况下都存在 2 种表型，认为它们是 1 种突变的多效性表现。此外，在一个从头案例中，突变被遗传给了后代。

加里奥内等人（2006）对 30 名被诊断为 HHT 且 ENG 和 ALK1 基因突变呈阴性的无关患者进行了 SMAD4 基因筛查，并确定了 3 名有 SMAD4 突变的患者（分别参见 600993.0008 和 600993.0013）。没有一名患者先前被诊断为幼年性息肉病，但所有 3 名突变阳性患者均被发现患有结肠息肉，并且 3 名患者中有 1 名有结直肠癌病史。加里奥内等人（2006）提出，对于ENG和ALK1均未发现突变的HHT患者，应常规筛查SMAD4基因，并且对于有SMAD4突变的HHT患者，应筛查结肠和胃息肉。

加里奥内等人（2010）在 19 名 JP/HHT 患者中，有 15 名发现了 SMAD4 基因的杂合突变。13 名患者的突变影响了该蛋白的 MH2 结构域，但另外 2 名患者分别在连接子和 MH1 结构域中发生了突变。在孤立性 JPS 患者中也发现了至少 1 个突变（R361C；600933.0008）。结合文献综述，研究结果表明，单独比较 JP/HHT 与 JPS 时，不存在明显的基因型/表型相关性。此外，这两种疾病的机制与 SMAD4 功能丧失一致。加里奥内等人（2010）强调，任何具有 SMAD4 突变的 JPS 患者都有发生 HHT 内脏表现的风险，任何具有 SMAD4 突变的 HHT 患者都有患早发性胃肠癌的风险。