ATP 结合框，亚科 C，成员 1； ABCC1

多药耐药相关蛋白 1；MRP1
多药耐药相关蛋白；MRP

HGNC 批准的基因符号：ABCC1

细胞遗传学位置：16p13.11 基因组坐标（GRCh38）：16:15,949,615-16,143,061（来自 NCBI）

▼ 描述

ABCC1 基因编码多药耐药蛋白-1（MRP1），属于 ABC 转运蛋白家族。MRP1 转移结构多样的内源性物质以及外源物质及其代谢物，包括各种缀合物、抗癌药物、重金属、有机阴离子和脂质。它在体内普遍表达，特别是在组织和体循环之间界面的细胞中，例如血脑屏障（Li et al., 2019 总结）。

▼ 克隆与表达

科尔等人（1992）鉴定了一种转运蛋白，其基因在小细胞肺癌细胞系 NCI-H69 的多重耐药变体中过度表达。与大多数对多种化疗药物耐药的肿瘤细胞系不同，它不会过度表达跨膜转运蛋白 P-糖蛋白（MDR1；171050）。科尔等人（1992）分离出与耐药 H69 细胞中过表达的 mRNA 相对应的 cDNA 克隆。一种 cDNA 与 7.8 至 8.2 kb 的 mRNA 杂交，该 mRNA 在耐药细胞中的表达量比药物敏感的 H69 细胞高 100 至 200 倍。过度表达与同源基因的扩增相关。该 cDNA 包含一个由 1,522 个氨基酸组成的开放解读码组，编码一种蛋白质，他们将其命名为 MRP，即“多药耐药相关蛋白”（Cole 和 Deeley（1993）将预测的蛋白质序列修正为 1,531 个氨基酸。）数据库分析表明一级序列与转移系统的三磷酸腺苷（ATP）结合框（ABC）超家族的相似性。该超家族包括 MDR1 和囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR; 602421）的基因。Northern 印迹分析很容易检测到肺、睾丸和外周血单核细胞中的 MRP 转录物；MRP 转录本低于胎盘、大脑、肾脏、唾液腺、子宫、肝脏和脾脏中的检测水平。该超家族包括 MDR1 和囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR; 602421）的基因。Northern 印迹分析很容易检测到肺、睾丸和外周血单核细胞中的 MRP 转录物；MRP 转录本低于胎盘、大脑、肾脏、唾液腺、子宫、肝脏和脾脏中的检测水平。该超家族包括 MDR1 和囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR; 602421）的基因。Northern 印迹分析很容易检测到肺、睾丸和外周血单核细胞中的 MRP 转录物；MRP 转录本低于胎盘、大脑、肾脏、唾液腺、子宫、肝脏和脾脏中的检测水平。

李等人（2019）在小鼠内耳中发现了 Abcc1 基因的表达，该基因定位于血管纹以及具有细胞膜分布的听觉神经。研究结果表明，该蛋白质可能在内耳中起到物质交换的作用。

▼ 基因功能

Zaman 等人（1994）描述的实验使他们得出结论：MRP 是质膜药物流出泵。

洛里科等人（2002）表明谷胱甘肽是 MRP 介导的重金属氧阴离子抗性的辅助因子：过表达 MRP1 以及 γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（606857）的重（催化）亚基的人纤维肉瘤细胞显示出对亚砷酸钠和锑毒性的抗性增强。

Muller 等人使用流式细胞术分析（2002）发现，当将 FLAG 表位引入 MRP1 的跨膜结构域 1（MSD1）或 MSD3 的细胞外环时，在去除 N-糖基化位点后，它可以在细胞表面上接近。相比之下，即使在去除所有 3 个 N-糖基化位点后，插入 MSD2 的 FLAG 表位也无法接近，这表明 MSD2 深深埋藏在质膜中。

Pascolo 等人使用 RT-PCR 和蛋白质印迹分析（2003）发现MRP1和MRP3（ABCC3; 604323）在胎盘中高表达，但只有MRP1在滋养层细胞系中高表达。MRP2（ABCC2; 601107）和 MRP5（ABCC5; 605251）仅在胎盘和滋养层细胞系中微弱表达。妊娠晚期胎盘比妊娠早期胎盘表达更多的 MRP1。极化后滋养层细胞系中 MRP1 表达显着增加。帕斯科洛等人（2003）得出结论，MRP1 表达随着滋养层成熟而增加。

在培养的小鼠星形胶质细胞中，Gennuso 等人（2004）发现非结合胆红素诱导 Mrp1 表达增加，并短暂地从高尔基体重新分布到质膜和整个细胞质。阻断 Mrp1 外排泵会增加细胞对非结合胆红素毒性作用的敏感性，表明 Mrp1 在这种情况下是一个重要的保护者。作者指出了这些发现与胆红素增加引起的新生儿脑病的相关性。

米特拉等人（2006）发现 1-磷酸鞘氨醇（S1P）从肥大细胞中释放，与脱颗粒无关。S1P 分泌依赖于 ABCC1，但不依赖于 ABCB1（171050），并且 ABCC1 的抑制会阻止组成型和抗原刺激的 S1P 释放。趋化性测定表明，ABCC1 介导的 S1P 转运影响肥大细胞迁移，但不影响肥大细胞脱颗粒。

移植后潜伏的人巨细胞病毒（HCMV）感染的重新激活与高发病率和死亡率相关。在体内，骨髓细胞及其祖细胞是 HCMV 潜伏期的重要位点，其建立和/或维持需要病毒转录本 UL138 的表达。威克斯等人（2013）在基于细胞培养的质谱分析中使用氨基酸的稳定同位素标记来识别 UL138 介导的细胞表面 MRP1 的显着损失以及该转运蛋白底物输出的减少。与潜伏期相关的 MRP1 丢失和细胞毒性药物长春新碱（MRP1 底物）的积累，耗尽了自然潜伏 CD14+（158120）和 CD34+（142230）祖细胞中的病毒，所有这些祖细胞都是体内潜伏位点。威克斯等人。

▼ 基因结构

Grant 等人（1997）定义了 MRP 的内含子/外显子结构，并表征了 MRP mRNA 的许多剪接变体。该基因跨度至少 200 kb。它包含 31 个外显子和高比例的 0 类内含子，其选择性剪接会产生显着水平的变异转录物，从而维持 MRP mRNA 的原始开放解读码组（0类剪接发生在2个密码子之间，例如，ATG/ATG=Met.Met。1类剪接为ATGA/TG，2类剪接为ATGAT/G。）内含子/外显子组织和蛋白质一级结构的保守性分析表明，MRP相关转运蛋白从与CFTR共享的共同祖先通过与1个或多个编码多位膜蛋白的基因融合而进化而来。

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通过同位素原位杂交作图，Cole 等人（1992）将 MRP1 基因定位到染色体 16p13.1。格兰特等人（1997）将 MRP1 基因定位在靠近与急性髓系白血病 M4Eo 亚类相关的中心周倒位的短臂断点处，并且位于 MYH11 基因的端粒侧（160745）。

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使用 PCR-SSCP 分析进行分子遗传学，Conrad 等人（2001）对 36 名白人志愿者进行了 MRP1 基因编码外显子突变的筛查，包括邻近的内含子序列。在发现的几个变化中，有 2 个预计会导致氨基酸取代。其中一个突变 G671V 受到特别关注，因为它位于第一个核苷酸结合域附近。为了确定该突变是否引起MRP1表型的变化，构建了突变型MRP1表达载体，并将其转染到SV40转化的人胚胎肾细胞中，并检查了突变蛋白的转运特性。通过所研究的底物，与野生型 MRP1 相比，突变体在有机阴离子转运活性方面没有表现出差异。

王等人（2005）对来自华人、马来人、印度人、欧洲裔美国人和非洲裔美国人的约 480 名个体进行了 MRP1 近期阳性选择的基因组特征扫描。该位点的 SNP 遗传谱揭示了高单倍型多样性和弱连锁不平衡（LD）。尽管 LD 较弱，MRP1 基因启动子区的 -260G-C SNP（rs4148330）的 G 等位基因（包含在高频单倍型中）在欧洲裔美国人中表现出跨 135 kb 的扩展单倍型纯合性。长程单倍型和 F（st）统计检验显示欧洲裔美国人群体中 G 等位基因的正选择证据。MRP1 启动子-报告基因检测显示，在所有 4 个测试的细胞系中，与含有 C 等位基因的启动子相比，含有 G 等位基因的启动子的活性显着降低（P = 小于 0.01）。王等人（2005）认为 rs4148330 可能部分解释了药物反应的个体差异和群体差异。

Autosomal Dominant Deafness 77

Li 等人在患有常染色体显性遗传性耳聋 77（DFNA77; 618915）的多代汉族家族（家族 HN-SD01）的 10 名受影响成员中（2019）发现了 ABCC1 基因中的杂合错义突变（N590S; 158343.0001）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。患者来源的类淋巴母细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，ABCC1 底物的流出能力短暂降低；然而，到了 6 小时，患者细胞和对照细胞之间的流出量是相同的。对另外 217 名听力损失患者进行的 ABCC1 筛查发现了 2 名患者的候选杂合致病性变异（G231D 和 E296V）。ExAC 和 gnomAD 数据库中均不存在这两种变体。然而，这些患者的家族隔离是不可能的，并且没有对这些变异进行功能研究。李等人（2019）假设 ABCC1 可能在维持内耳稳态方面发挥保护作用；该外排泵活动的减少可能会导致内耳功能受损，从而导致迟发性听力损失。

▼ 动物模型

Robbiani 等人（2000）表明树突状细胞（DC）从皮肤迁移到淋巴结利用了白三烯 C4（LTC4；参见 246530）转运蛋白 MRP1。在 Mrp1 -/- 小鼠中，DC 从表皮的动员和转移到淋巴管中大大减少，但外源性半胱氨酰白三烯 LTC4 或 LTD4 恢复了迁移。在体外，这些半胱氨酰白三烯促进趋化因子 CCL19（SCYA19；602227）的最佳趋化性，但不促进其他相关趋化因子的最佳趋化性。体内 CCL19 的拮抗作用阻止 DC 迁移出表皮。因此，作者得出结论，MRP1 显然是通过转运 LTC4 来调节 DC 向淋巴结的迁移，LTC4 反过来又促进对 CCL19 的趋化性以及 DC 从表皮的动员。

舒尔茨等人（2001）表明，Mrp1 缺陷小鼠鼻内感染后，与野生型小鼠相比，肺炎链球菌的生长减少，死亡率大大降低。这种优势可以通过 5-脂氧合酶抑制剂治疗来消除。由于细胞内 LTC4 的积累和 LTC4 合酶的抑制，突变小鼠肺中 LTC4 水平较低。另一方面，它们的炎症反应减少，LTB4 水平较高（参见 LTB4R2；605773），这与 LTA4 水解酶（151570）活性增加有关，并且是保护作用所必需的。舒尔茨等人（2001）提出MRP1可能是肺炎辅助治疗的新靶点。

洛里科等人（2002）发现过表达 MRP1 的细胞培养物对重金属氧阴离子毒性有抵抗力，但 Mrp1 -/- 敲除小鼠对亚砷酸钠和锑的敏感性没有增加。作者指出，跨膜输出泵的冗余表明其他泵可能有效地替代 MRP1 介导的重金属氧阴离子转移。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 耳聋，常染色体显性 77（1 个家族）
ABCC1、ASN590SER
Li 等人在患有常染色体显性遗传性耳聋 77（DFNA77; 618915）的多代汉族家族（家族 HN-SD01）的 10 名受影响成员中（2019）鉴定了 ABCC1 基因中的杂合 c.1769A-G 转换（c.1769A-G，NM_004996.3），导致高度保守残基处的 asn590 到 Ser（N590S）取代。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。最年轻一代的三名未受影响或可能受影响的成员也携带该突变，表明该表型的外显率与年龄有关。该变体在 gnomAD 数据库的不同人群中发现频率较低（小于 0.0001）；在听力正常对照的 564 条种族匹配的染色体中没有发现这种基因。分子模型表明该突变可能影响底物结合袋。对转染该突变的患者细胞和 HEK 细胞的分析表明，突变体 mRNA 的稳定性低于野生型，并且突变蛋白表现出正常的膜定位和异常的细胞质定位。患者来源的类淋巴母细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，ABCC1 底物的流出能力短暂降低；然而，到了 6 小时，患者细胞和对照细胞之间的流出量是相同的。患者来源的类淋巴母细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，ABCC1 底物的流出能力短暂降低；然而，到了 6 小时，患者细胞和对照细胞之间的流出量是相同的。患者来源的类淋巴母细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，ABCC1 底物的流出能力短暂降低；然而，到了 6 小时，患者细胞和对照细胞之间的流出量是相同的。