细胞周期素O; CCNO

尿嘧啶-DNA糖基化酶2；UNG2；UDG2
尿嘧啶-DNA 糖基化酶，细胞周期蛋白样

HGNC 批准的基因符号：CCNO

细胞遗传学位置：5q11.2 基因组坐标（GRCh38）：5:55,231,151-55,233,607（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

使用针对从 HeLa 细胞纯化的尿嘧啶 DNA 糖基化酶的抗体，Muller 和 Caradonna（1991）从 Jurkat T 细胞表达文库克隆了 UDG2 cDNA。推导的 327 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 35.4 kD。Muller 和 Caradonna（1991）指出 UDG2 与人类 UNG（191525）或来自酵母、大肠杆菌或单纯疱疹病毒的尿嘧啶 DNA 糖基化酶没有显着的氨基酸同源性。Northern 印迹分析在 HeLa 细胞中检测到 1.6 kb 的转录物。蛋白质印迹分析在人成纤维细胞和胎盘以及猴肾细胞中检测到 36 kD 蛋白质，但在仓鼠卵巢或小鼠成纤维细胞中未检测到。

Muller 和 Caradonna（1993）确定 UDG2 与几种细胞周期蛋白的保守细胞周期蛋白框区域具有显着的同源性，包括人细胞周期蛋白 A（CCNA2; 123835）。

Caradonna 等人通过对 3 种人类细胞系进行免疫组织化学分析（1996）发现 UDG2 仅定位于细胞核。

沃尔迈尔等人（2014）发现 CCNO 基因在人和小鼠呼吸道上皮细胞的顶端细胞质中表达。与成人组织相比，小鼠胚胎呼吸细胞中的表达增加。

▼ 基因功能

Muller 和 Caradonna（1991）确定体外翻译的 UDG2 显示出显着的尿嘧啶-DNA 糖基化酶活性。然而，Caradonna（2006）指出，体外翻译的 UDG2 的活性不如 UNG 线粒体亚型的活性强。

Muller 和 Caradonna（1993）发现，在 HeLa 细胞和人肺成纤维细胞的细胞周期 G1 期，UDG2 mRNA 的转录增加了 2 至 3 倍。通过对细胞周期各个阶段制备的细胞进行凝胶位移测定，他们证明启动子中的阻遏元件在 S 和 G2 期形成了几种特定的 DNA 复合物，而这些复合物在 M 和 G1 期不存在。其中两个复合物是与倒置细胞周期框（CCB）结合而产生的。免疫沉淀研究表明，UDG2 蛋白水平在 G1 期增加，并且该蛋白在 1 个细胞周期过程中发生转变。

▼ 基因结构

Muller和Caradonna（1993）确定CCNO基因含有2个外显子，跨度约为4.2 kb。启动子区包含2个CCB调控元件。删除分析显示阻遏物区域包含反向 CCB 和 SP1（189906）样结合区域。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，Muller 和 Caradonna（1991）将 CCNO 基因定位到 5 号染色体。

Gross（2014）根据 CCNO 序列（GenBank BC004877）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CCNO 基因对应到染色体 5q11.2。

▼ 分子遗传学

Wallmeier 等人对来自 10 个原发性纤毛运动障碍家庭的 16 名患者进行了研究-29（615872）（2014）鉴定了CCNO基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如607752.0001-607752.0006）。除 1 个突变外，所有突变均导致蛋白质截短，与功能丧失一致。其中几个家庭是近亲家庭，其中一个家庭是科威特人。第一个突变是通过 1 个家族的全外显子组测序发现的，其余家族是从 53 个具有相似表型的家族中鉴定出来的。所有患者均在儿童早期发病，反复出现上、下呼吸道感染，导致支气管扩张和肺功能进行性下降。没有患者出现逆位。患者呼吸道上皮细胞显示出纤毛完全缺失或数量显着减少，培养的患者呼吸道上皮细胞在产生多个运动纤毛方面显示出严重缺陷，与中心粒数量不足和基体减少有关。一些基体在细胞质中错误定位，表明基体迁移缺陷。然而，正确表达轴丝运动蛋白的少数残留纤毛是活动的，并且没有表现出明显的跳动缺陷。发现 Ccno 是爪蟾胚胎皮肤（多纤毛细胞分化的模型系统）中 mcidas（614086）的下游靶标，敲除 ccno 会导致母中心粒和运动纤毛数量减少。

▼ 动物模型

Terre等人通过对缺乏 Gemc1（GMNC; 614448）、Mcidas 或 Ccno 的雄性小鼠进行平行分析，这些小鼠均不育（2019）发现，任何这些基因的缺失都会损害传出管（ED）中多纤毛细胞的形成，导致细胞减少以及生精小管和睾丸扩张，这是液体背压的迹象。液体反压使精子无法进入附睾，导致精子在ED处积聚而导致不孕。

▼ 等位基因变异体（6个选定的例子）：

.0001 纤毛运动障碍，原发性，29
CCNO，5-BP DUP，248TGCCC
在患有原发性纤毛运动障碍-29（CILD29；615872）的科威特近亲家庭的 4 名受影响成员中，Wallmeier 等人（2014）在 CCNO 基因的外显子 1 中发现了纯合 5 bp 重复（c.248_252dupTGCCC），导致移码和提前终止（Gly85CysfsTer10）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划数据库中不存在。另外一名患者被发现具有 c.248_252dupTGCCC 突变和外显子 2 2 bp 缺失（c.481_482delCT; 607752.0006）的复合杂合子，导致移码和提前终止（Leu161GlyfsTer72）。

.0002 纤毛运动障碍，原发性，29
CCNO，5-BP DUP，258GGCCC
来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名受影响个体患有原发性纤毛运动障碍 - 29（CILD29；615872），Wallmeier 等人（2014）在 CCNO 基因的外显子 1 中发现了纯合 5 bp 重复（c.258_262dupGGCCC），导致移码和提前终止（Gln88ArgfsTer7）。该突变与家族中的疾病分离，并且不存在于千人基因组计划数据库中。

Casey 等人有 2 个具有 CILD29 的爱尔兰旅行者血统的兄弟（2015）鉴定了 CCNO 基因中相同 5 bp 重复（c.258_262dup）的纯合性，他们预测这将导致 Gln88ArgfsTer8 替换。该突变是通过纯合性作图和外显子组变异分析相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变与家庭中的疾病分离。

.0003 原发性纤毛运动障碍，29
CCNO，1-BP DEL，926C
在一名近亲结婚的患者中，患有原发性纤毛运动障碍-29（CILD29；615872），Wallmeier 等人（2014）在 CCNO 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.926delC），导致移码和提前终止（Pro309ArgfsTer17）。该突变与家族中的疾病分离，并且不存在于千人基因组计划数据库中。

.0004 原发性纤毛运动障碍，29
CCNO，GLN321TER
对于一名近亲出生的患有原发性纤毛运动障碍的患者 - 29（CILD29；615872），Wallmeier 等人（2014）在 CCNO 基因的外显子 3 中发现了纯合 c.961C-T 转换，导致 gln321 到 ter（Q321X）的取代。该突变与家族中的疾病分离，并且不存在于千基因组计划数据库中。

.0005 纤毛运动障碍，原发性，29
CCNO，5-BP DUP，263AGCCC
2 个姐妹，由近亲父母出生，患有原发性纤毛运动障碍-29（CILD29；615872），Wallmeier 等人（2014）在 CCNO 基因的外显子 1 中发现了纯合 5 bp 重复（c.263_267dupAGCCC），导致移码和提前终止（Val90SerfsTer5）。该突变与家族中的疾病分离，并且不存在于千基因组计划数据库中。

.0006 纤毛运动障碍，原发性，29
CCNO，2-BP DEL，481CT
用于讨论 Wallmeier 等人在原发性纤毛运动障碍 29（CILD29；615872）患者中以复合杂合状态发现的 CCNO 基因（c.481_482delCT）中的 2-bp 缺失（2014），参见 607752.0001。