氯离子通道 2； CLCN2

CLC2

HGNC 批准的基因符号：CLCN2

细胞遗传学位置：3q27.1 基因组坐标（GRCh38）：3:184,346,184-184,361,604（来自 NCBI）

▼ 说明

CLCN2基因编码电压门控氯离子通道，在肾上腺肾小球中高表达。通道开放使肾小球细胞去极化并诱导醛固酮合酶 (CYP11B2; 124080 ) 的表达（Scholl 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

西德等人(1995)从 T84 上皮细胞 cDNA 文库克隆了大鼠电压门控氯离子通道 CLC2 的人类同源物。预测的 898 个氨基酸蛋白质与大鼠序列的同一性超过 93%。

绍尔等人(2018)发现CLCN2基因主要在人类肾上腺皮质的肾小球带中表达。

在小鼠中，费尔南德斯-罗莎等人(2018)发现Clcn2基因在肾上腺和大脑中表达。

▼ 测绘

通过体细胞杂交 DNA 的 PCR，Cid 等人(1995)将CLCN2基因定位到 3q26-qter。

Stumpf (2019)根据CLCN2序列 (GenBank BC072004.1 ) 与基因组序列 (GRCh38) 的比对，将CLCN2基因映射到染色体 3q27.1。

▼ 基因功能

施维伯特等人(1998)发现 CLC2 氯离子通道在受囊性纤维化影响的上皮细胞中表达 (CF; 219700 )，并提出了这些可能代表 CF 药物治疗的替代靶点的可能性。为了探索这种可能性，他们对来自囊性纤维化患者的气道上皮细胞中 CLC2 通道的表达水平进行了基因调控。对过表达 CLC2 的细胞进行全细胞膜片钳分析，发现超极化激活的氯离子电流 (HACC) 表现出时间和电压依赖性激活以及内向整流稳态电流电压关系。细胞外 pH 值降低至 5.0 导致过度表达细胞中 HACC 显着增加，并且囊性纤维化患者的亲本细胞中出现强劲电流。通过Western blotting，与亲代细胞相比，稳定转染反义CLC2 cDNA的CF细胞显示出CLC2表达降低，并且pH依赖性HACC的数量显着降低。为了确定仅细胞外 pH 值的变化是否可以启动氯离子通过 CLC2 通道的转运，他们对过表达细胞和具有内源性表达 CLC2 的细胞进行了氯离子 36 流出研究。尽管 CLC2 过表达细胞比亲本细胞具有显着更强的氯离子传导和更长的流出持续时间，但酸性细胞外 pH 值增加了两种细胞类型的氯离子 36 流出速率。利用激活内源性 CLC2 通道的 pH 机制的化合物可能为增加 CF 患者气道中氯离子电导提供药理学选择。

神经元和非神经元细胞的氯离子稳态部分通过CLCN2通道的氯离子电导来维持。通过免疫染色，Sik 等人(2000)表明CLCN2通道位于海马锥体和非锥体细胞的树突、轴突和胞体的质膜中。此外，神经纤维和小血管周围星形胶质细胞的末端具有强烈的免疫反应性。定位在对称的、假定的 GABA 能突触的活动区域内或附近，作者得出结论，CLCN2参与与 GABA 能突触传递相关的跨膜氯离子运动。豪格等人(2003)指出CLCN2通道充当氯离子流出途径，建立并维持抑制性 GABA 反应所需的高跨膜氯离子梯度。

Depienne 等人使用健康人脑组织的免疫组织化学(2013)发现CLCN2基因在内囊后肢中几乎所有 GFAP ( 137780 ) 阳性纤维星形胶质细胞的细胞体和突起表面表达。CLCN2显示出精细的点状质量，与膜蛋白一致。CLCN2通过 GlialCAM ( 611642 ) 和 MLC1 ( 605908 )在血管周围星形胶质细胞中富集。CLCN2表达也见于轴突、少突胶质细胞和室管膜内层。在神经元核周中未检测到CLCN2 。电子显微镜证实CLCN2存在于白质星形胶质细胞中，并在星形胶质细胞-星形胶质细胞和星形胶质细胞-轴突髓鞘接触的细胞突起中富集。血管周围的星形胶质细胞末足也可见免疫反应性。

▼ 分子遗传学

CLCN2突变在癫痫中的有争议的作用

在对 130 个特发性全身性癫痫家族进行的全基因组连锁研究中（参见 IGE；600669），Sander 等人(2000)鉴定了染色体 3q26.1 上的易感位点 (EIG11; 607628 )。在 46 个不相关的 IGE 家族中，有 3 个家族定位于 3q26（包括Sander 等人 (2000)报道的一些家族），Haug 等人(2003)鉴定了CLCN2基因中的 3 个突变( 600570.0001 - 600570.0003 )。Haug 等人对其中 2 个家庭进行了重新评估(2003)，Kleefuss-Lie 等人(2009)发现家族结构、表型和遗传分析存在差异。在此基础上，除了一位原作者之外，所有原作者都撤回了该论文。

斯托格曼等人(2006)没有在 61 名 IGE 患者或 35 名颞叶癫痫患者中发现CLCN2基因的致病性突变，这表明CLCN2基因突变不是这些疾病的常见原因。

通过对大量人类 DNA 进行测序，然后进行电生理分析，Blanz 等人(2007)的结论是，先前在癫痫患者中发现的几个CLCN2序列异常很可能代表无害的多态性。

圣马丁等人(2009)在 2 个不相关的青少年肌阵挛性癫痫 (EJM8) 和特发性全身性癫痫 (EIG11) 家族的受影响成员中分别鉴定了CLCN2基因 ( 600570.0004 ; 600570.0005 ) 中的 2 个不同的杂合突变 (见607628 )。在两个家族中，未受影响的父亲也有突变，表明外显率降低或完整表型表达所需的其他未识别因素。

尼迈耶等人(2010)不同意Kleefuss-Lie 等人的结论(2009) Haug 等人的一些工作。（2003）有优点。基于Haug 等人报告的变异缺乏功能后果(2003) ( 600570.0001 - 600570.0003 )，Niemeyer 等人(2010)断言，没有证据表明CLCN2变异在特发性全身性癫痫中起作用。

白质脑病伴共济失调

Depienne 等人在 6 名不相关的白质脑病伴共济失调患者 (LKPAT；615651 )中进行了研究(2013)鉴定了CLCN2基因中的纯合或复合杂合突变(参见例如600570.0006-600570.0009 )。结合纯合性作图和全外显子组测序发现了最初的突变，所有突变均被证明会导致功能丧失。受影响的个体在内囊后肢、大脑中脚、脑桥锥体束和小脑中脚有明显的信号异常和表观扩散系数（ADC）值降低。研究结果表明髓磷脂微空泡仅限于某些大脑区域。临床特征包括共济失调和步态不稳定；一些患者还有视野缺损、头痛和学习障碍等其他特征。没有患者出现癫痫发作。临床结果与Clcn2缺陷小鼠中观察到的结果相似（参见动物模型）。

家族性醛固酮增多症 2 型

Scholl 等人在 8 个患有 2 型家族性醛固酮增多症 (HALD2; 605635 ) 的无关家庭的受影响成员中(2018)在CLCN2基因中发现了 5 个不同的杂合错义突变( 600570.0010 - 600570.0014 )。第一个家族（家族3，最初由Stowasser等人，1992年报道）中的突变是通过外显子组测序发现的，并通过Sanger测序证实。尽管有证据表明外显率不完全且疾病表现不同，但该变异在家族中随疾病分离。通过对 80 名具有相似表型的患者进行CLCN2基因筛查，发现了其他家族随后的CLCN2突变。在 2 名患者中，CLCN2突变从头发生。在4个不相关的家系中发现1个突变（R172Q；600570.0010 ），单倍型分析表明该突变独立发生。人 HEK293 和 H295R 人肾上腺皮质癌细胞的体外功能表达研究表明，所有突变体都将通道的激活曲线移动到更正的电压，在肾小球静息电位下具有更高的开放概率。除 1 个变体（S865R；600570.0012）外，所有变体都通过增加最小开放概率和加速激活来修改公共门，从而导致与野生型相比显着更大的氯离子流出。S865R 变体可能具有调节功能，减缓了门的失活，并具有增加氯离子通量的类似总体效果。这些突变增加了 CYP11B2 ( 124080 ) 及其上游调节因子 NR4A2 ( 601828 ) 的表达，从而增加了醛固酮的产生。目前的钳记录显示，与野生型相比，R172Q 显着增强了 H295R 衍生细胞的去极化。研究结果证明了阴离子通道在肾小球膜电位测定和醛固酮产生中的作用，并进一步表明CLCN2突变可以通过改变通道开放的电压依赖性来增加兴奋性阴离子流出，从而获得功能。

Fernandes-Rosa 等人在一名患有 HALD2 的女孩中(2018)鉴定了CLCN2基因中的从头杂合错义突变(G24D; 600570.0015 )。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者是 12 名接受全外显子组测序的早发性高血压和醛固酮增多症患者之一。由于CLCN2电压依赖性门控的变化，与野生型相比，爪蟾卵母细胞中突变蛋白的表达显着增加了电流幅度。该突变在人肾上腺皮质细胞中的表达导致醛固酮合酶（CYP11B2；124080）表达增加，醛固酮产量增加，以及缺乏强电压依赖性的强劲氯电流。与野生型CLCN2的细胞相比，表达该突变的细胞在用血管紧张素 II 刺激后醛固酮的产生也有所增加。使用shRNA敲低人肾上腺皮质细胞中的CLCN2可消除氯电流并减少醛固酮的产生。对 100 名双侧肾上腺增生患者的CLCN2基因外显子 2 进行测序，在 2 名分别在 29 岁和 19 岁妊娠期间诊断为高血压的患者中发现了 2 种罕见的杂合变异（R66Q 和 P48R）。然而，两种变体均未能显着改变非洲爪蟾卵母细胞中的CLCN2电流。研究结果表明，功能获得性CLCN2突变会增加肾小球带细胞中的氯电导，导致去极化，并随后增加电压门控钙通道的开放，从而通过增加细胞内钙浓度来触发自主醛固酮的产生。

▼ 动物模型

博斯尔等人(2001)发现Clcn2缺失小鼠的视网膜和睾丸出现严重退化，从而导致选择性男性不育。生精小管不发育管腔，生殖细胞未能完成减数分裂。从青春期开始，初级精母细胞大量死亡，后来精原细胞也大量死亡。肾小管充满了异常的支持细胞，这些细胞通常在生殖细胞附近的斑块中表达Clcn2 。在视网膜中，光感受器缺乏正常的外节，并且在 P10 和 P30 之间退化。P36 时，穿过视网膜色素上皮的电流严重减少。因此，Clcn2破坏导致 2 种细胞类型死亡，这些细胞类型依赖于形成血睾丸和血视网膜屏障的支持细胞。

布兰兹等人(2007)发现Clcn2缺失小鼠失明，并在大脑和脊髓中出现进行性广泛的白质海绵状空泡形成。中枢神经系统髓鞘之间出现充满液体的空间，而周围神经系统则不然。然而，神经元形态正常，神经功能缺陷较轻，主要包括中枢听觉通路神经元传导速度降低。该表型类似于脑白质营养不良；然而，在 150 名人类脑白质营养不良患者中未发现CLCN2突变。Clcn2杂合缺失没有可检测到的功能或形态学后果。杂合子和纯合子Clcn2敲除小鼠均未降低癫痫阈值。布兰兹等人(2007)假设CLCN2在中枢神经系统的神经胶质功能和离子稳态中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（ 15 个精选示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
CLCN2，1 -BP INS，597G
根据Haug 等人的报告，该变体以前称为“青少年肌阵挛癫痫易感性 8”(2003)，已根据Niemeyer 等人的研究结果重新分类(2004)和Kleefuss-Lie 等人。（2009）。

豪格等人(2003)在一个家族的CLCN2基因中发现了一个杂合 1-bp 插入 (597insG)，该家族中有 4 名成员患有青少年肌阵挛性癫痫 (EJM8；参见607628 )，1 名成员患有觉醒时癫痫大发作 (EMGA)。插入突变导致过早终止密码子和截短的蛋白质，缺乏离子孔的主要序列决定因素。功能研究表明，突变通道不会产生可检测到的氯电流，作者认为由此产生的细胞内氯积累会降低抑制性 GABA 反应，导致神经元过度兴奋和癫痫发作。

在Haug 等人报告的对家庭的重新评估中(2003)，Kleefuss-Lie 等人(2009)发现只有先证者患有 JME；没有其他家庭成员出现癫痫发作。此外，谱系结构与之前描述的不同，对新血样中的CLCN2基因重新测序显示，3份原始DNA样本被污染。在此基础上，除了一位原作者之外，所有原作者都提出撤回该论文。然而，Kleefuss-Lie 等人(2009)指出，在 4,700 名德国对照个体中未观察到该突变，并且可能是癫痫发展的易感因素。

597insG 突变导致截短的CLCN2蛋白缺乏 18 个膜螺旋中的 13 个，包括大多数假定的成孔区域，从而导致功能丧失。尼迈耶等人(2004)表明野生型和 597insG CLCN2的共表达产生的电流具有与野生型相似的电压依赖性，但最大电导值较低但不显着。作者还表明突变蛋白没有到达质膜。结果与显性负效应不一致，作者对Haug 等人的研究结果提出质疑(2003)以及CLCN2突变在癫痫中的作用。

布兰兹等人(2007)发现597insG突变蛋白在非洲爪蟾细胞中与野生型CLCN2共表达时缺乏显性负效应，表明它在杂合状态下对通道功能没有影响。

.0002 重新分类 - 意义未知的变体
CLCN2 , IVS2, 11-BP DEL
根据Haug 等人的报告，这种变体以前被称为“觉醒时癫痫大发作和儿童失神癫痫”(2003)，已根据Niemeyer 等人的研究结果重新分类(2004)和Kleefuss-Lie 等人。（2009）。

豪格等人(2003)在一个家族中，在靠近剪接受体位点的CLCN2基因内含子 2 中发现了一个杂合 11-bp 缺失，该家族的几名成员患有觉醒时大发作癫痫 (EGMA)，一名成员患有儿童失神癫痫 (CAE) ）。值得注意的是，据报道患有 EGMA 的患者无需药物治疗即可摆脱癫痫发作。该突变导致 44 个氨基酸的框内缺失，预示着该蛋白螺旋 B 的缺失。研究表明，该突变导致氯离子通道失去功能。

Niemeyer 等人的体外研究(2004)表明野生型和IVS2del11 CLCN2的共表达并没有改变野生型通道的特征。外显子跳跃与正常剪接的 mRNA 的比例也没有差异，这表明具有这种变异的个体的通道表达没有变化。作者还表明突变蛋白没有到达质膜。结果与显性负效应不一致，作者对Haug 等人的研究结果提出质疑(2003)以及CLCN2突变在癫痫中的作用。

在Haug 等人报告的对家庭的重新评估中(2003)，Kleefuss-Lie 等人(2009)发现只有指示病例患有特发性全身性癫痫 ( 607628 )。据报道，该患者已故的曾祖父患有癫痫症。原始 DNA 样本的分子指纹分析显示，样本获取个体的数量存在差异，导致结果不确定。在此基础上，除了一位原作者之外，所有原作者都撤回了该论文（Haug et al., 2003）。克莱福斯-李等人。然而， (2009)指出，在 4,700 名德国对照个体中没有观察到这种突变，并且可能是癫痫发展的易感因素。

.0003 重新分类 - 意义未知的变体
CLCN2 ,GLY715GLU
根据Haug 等人的报告，该变体以前称为“青少年缺席癫痫易感性 2”(2003)，已根据Niemeyer 等人的研究结果重新分类(2004)和Kleefuss-Lie 等人。（2009）。

Haug 等人在 2 名患有青少年失神性癫痫的同胞中（EJA2；参见607628） (2003)鉴定出杂合 2144G-A 突变，导致 gly715-to-glu (G715E) 取代。另一名脑电图显示普遍棘波放电的同胞也携带该突变。据报道，这位父亲也携带这种突变，他在童年时曾有过未分类的癫痫发作，但他成年后严重酗酒，导致他的疾病状况不确定。突变通道的功能研究显示电流幅度正常，但电压依赖性门控发生改变，可能导致过度兴奋。Kleefuss-Lie 等人证实了家族结构、诊断和突变状态。（2009）。在 4,700 名德国对照个体中没有观察到这种突变。

尼迈耶等人(2004)指出 G715E 取代发生在 2 个 CBS 结构域之间通道的长细胞内 C 末端。体外功能研究表明野生型和 G715E 通道之间的门控电压依赖性和动力学参数没有差异。G715E突变体对ATP的打开和关闭反应减弱，但与野生型CLCN2共表达时效果不显着。尽管尼迈耶等人(2004)表明，在细胞 ATP 耗竭的情况下，这种效应可能会变成病理性的，观察到的效应“远非有害”，引起了对其致病性的怀疑。

.0004 癫痫，青少年肌阵挛，易感性，8
CLCN2 , ARG235GLN
在 2 名突尼斯籍同胞患有青少年肌阵挛性癫痫（见607628）中，Saint-Martin 等人(2009)鉴定了CLCN2基因中的杂合 704G-A 转换，导致第四和第五假定跨膜结构域之间的短环中 arg235 到 gln (R235Q) 取代。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型通道的失活速率加快，但激活和峰值电流正常。在 263 名来自北非的对照个体或 183 名法国对照个体中未观察到该突变。未受影响的父亲也有突变，表明外显率降低或完整表型表达需要额外的未识别因素。另一位 JME 同胞无法进行遗传分析。

.0005 癫痫，特发性全身性，易感性，11
CLCN2 , ARG577GLN
Saint-Martin 等人在 2 名患有特发性全身性癫痫的德国同胞中（EIG11；607628） (2009)鉴定了CLCN2基因中的杂合 1730G-A 转换，导致靠近第一个 CBS 结构域的 arg577-to-gln (R577Q) 取代。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型通道的失活速率加快，但激活和峰值电流正常。在 203 名德国对照者或 183 名法国对照者中未观察到该突变。未受影响的父亲也有突变，表明外显率降低或完整表型表达需要额外的未识别因素。

.0006 伴共济失调的白质脑病
CLCN2 ,TRP570TER
Depienne 等人在 2 名来自北非的无亲属关系的成人发病性白质脑病伴共济失调 (LKPAT; 615651 )患者中进行了研究(2013)鉴定了CLCN2基因外显子 15 中的纯合 c.1709G-A 转换，导致 trp570 至 ter (W570X) 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 HapMap 计划或 1000 基因组计划数据库或对照中不存在。患者成纤维细胞显示突变 mRNA 减少，与无义介导的 mRNA 衰减一致，表明功能丧失。

.0007 伴共济失调的白质脑病
CLCN2 , 6-BP DEL, NT430
Depienne 等人在一名来自北非的女性中，由近亲父母出生，患有成人发病的白质脑病伴共济失调 (LKPAT；615651 ) (2013)在CLCN2基因的外显子 4 中鉴定出纯合的 6 bp 框内缺失 (c.430_435del) ，导致跨膜结构域中 2 个高度保守的疏水残基 Leu144 和 Ile145 的缺失。该突变是通过结合纯合性作图和全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并且在 HapMap 计划或 1000 基因组计划数据库或健康对照中不存在。COS-7细胞体外功能表达测定表明，突变蛋白仅限于内质网，几乎无法到达质膜。与野生型相比，突变蛋白的含量也较低。这些发现与功能丧失一致。

.0008 伴有共济失调的白质脑病
CLCN2 ,ALA500VAL
在一名患有儿童期白质脑病伴共济失调的男孩中（LKPAT；615651），Depienne 等人(2013)在CLCN2基因的外显子 14 中鉴定出纯合的 c.1499C-T 转换，导致跨膜结构域中高度保守的疏水残基处由 ala500 替换为 val (A500V)。未受影响的父母是杂合突变，在 HapMap 计划或 1000 基因组计划数据库或健康对照中未发现这种突变。COS-7细胞体外功能表达测定表明，突变蛋白仅限于内质网，几乎无法到达质膜。与野生型相比，突变蛋白的含量也较低。这些发现与功能丧失一致。

.0009 伴共济失调的白质脑病
CLCN2，1 -BP DUP，828G
Depienne 等人在一名患有儿童期白质脑病伴共济失调 (LKPAT; 615651 )的近亲父母所生女孩中(2013)在CLCN2基因的外显子 8 中发现了纯合 1-bp 重复 (c.828dupG) ，导致移码和提前终止 (Arg277AlafsTer23)。未受影响的父母是杂合突变，在 HapMap 计划或 1000 基因组计划数据库或健康对照中未发现这种突变。

.0010 醛固酮增多症，家族性，II 型
CLCN2 , ARG172GLN
Scholl等人在 4 个不相关的家庭（家庭 3、1786、318 和 537）中患有 2 型家族性醛固酮增多症 (HALD2；605635 )的受影响成员中(2018)在CLCN2基因中发现了一个杂合突变 (chr3.184,075,850CT, GRCh37) ，导致高度保守残基处的 arg172 到 gln (R172Q) 取代。家族3的突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；通过分析外显子组数据中的CLCN2或通过对具有相似表型的其他患者进行CLCN2直接测序，发现了后续家族中的突变。突变与其中 2 个家族的表型分离；该突变在 318 号家族中从头发生，仅在 537 号家族的 1 名患者中发现。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。Family 3 最初由Stowasser 等人报道。（1992）。单倍型分析表明突变在家族中独立发生。人HEK293和H295R人肾上腺皮质癌细胞的体外功能表达研究表明，R172Q突变使通道的激活曲线向更正的电压移动，从而增加了最小开放概率并加速激活，导致与野生型相比显着更大的氯离子流出。CYP11B2 ( 124080 ) 及其上游调节因子 NR4A2 ( 601828 )的表达增加，这也增加了醛固酮的产生。目前的钳记录显示，与野生型相比，R172Q 显着增强了 H295R 衍生细胞的去极化。研究结果与功能获得一致。

.0011 醛固酮增多症，家族性，II 型
CLCN2 , MET22LYS
在一名患有 2 型家族性醛固酮增多症 (HALD2; 605635 ) 的 1 岁女孩（家庭 1281）中，Scholl 等人(2018)在CLCN2基因中发现了一个从头杂合突变 (chr3.184,076,918, GRCh37) ，导致保守残基处由 met22 替换为 lys (M22K)。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0012 醛固酮增多症，家族性，II 型
CLCN2 ,SER865ARG
Scholl 等人对一名患有 2 型家族性醛固酮增多症 (HALD2; 605635 )的 20 岁男性（家族 840）进行了研究(2018)在CLCN2基因中发现了一个杂合突变 (chr3.184,064,498TG, GRCh37) ，导致在中等保守的残基处出现 ser865 到 arg (S865R) 的取代。父母 DNA 无法用于分离分析，但据报道父母并未受到影响。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。S865 残基被磷酸化，表明具有调节功能。体外细胞功能表达研究表明，S865R 突变减缓了通道孔门的失活，导致孔打开概率增加。

.0013 醛固酮增多症，家族性，II 型
CLCN2 , TYR26ASN
Scholl 等人在一名患有 2 型家族性醛固酮增多症 (HALD2; 605635 )的 20 岁女性（家庭 531）中(2018)在CLCN2基因中发现了一个杂合突变 (chr3.184,076,907AT, GRCh37) ，导致高度保守的残基处发生 tyr26 到 asn (Y26N) 的取代。患者6岁时出现高血压。她已故的母亲受到了影响，但 DNA 无法用于分离分析。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0014 醛固酮增多症，家族性，II 型
CLCN2 ,LYS362DEL
在一名患有家族性醛固酮增多症 2 型 (HALD2; 605635 )的男婴（家族 1492）中，Scholl 等人(2018)在CLCN2基因中发现了一个杂合突变 (chr3.184,074,782TA, GRCh37) ，预计会在外显子 10 末端产生一个新的剪接供体位点。HEK 细胞中的剪接测定表明，该突变导致了密码子 362 的框架缺失。患者的母亲受到影响，但无法获得 DNA 用于分离研究。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0015 醛固酮增多症，家族性，II 型
CLCN2 ,GLY24ASP
Fernandes-Rosa 等人在一名患有 2 型家族性醛固酮增多症 (HALD2; 605635 )的女孩中(2018)在CLCN2基因中鉴定出一个从头杂合的 c.71G-A 转换 (c.71G-A, NM_004366) ，导致 N 端高度保守的残基处发生 gly24 至 asp (G24D) 取代细胞质失活结构域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 数据库或内部数据库中均未发现。由于Clcn2电压依赖性门控的变化，与野生型相比，爪蟾卵母细胞中突变蛋白的表达显着增加了电流幅度。该突变在人肾上腺皮质细胞中的表达导致醛固酮合酶（CYP11B2；124080）表达增加，醛固酮产量增加，以及缺乏强电压依赖性的强劲氯电流。与野生型CLCN2的细胞相比，表达该突变的细胞在用血管紧张素 II 刺激后醛固酮的产生也有所增加。数据表明，功能获得性CLCN2突变可能使细胞去极化、激活类固醇生成途径并增加醛固酮的产生。