核孔蛋白，88-KD； NUP88

HGNC 批准的基因符号：NUP88

细胞遗传学位置：17p13.2 基因组坐标（GRCh38）：17:5,384,832-5,419,661（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过与 CAN（114350）共沉淀，Fornerod 等人（1997）发现了一种新的核孔复合体（NPC）成分，他们将其称为 NUP88。福内罗德等人（1997）从 dBEST 数据库和筛选人胎盘 cDNA 文库中获得编码 NUP88 的 cDNA。通过组合这些来源的序列信息，他们构建了 2 个重叠的 cDNA 重叠群，它们在 3 引物末端发生分歧。cDNA 的长度为 2,359 和 3,489 bp，直到 3 引物非翻译区中的核苷酸 2323 为止都是共线的。Northern 印迹分析显示，在每个研究组织中都有大约 2.5 kb 的主要转录本表达，但在睾丸中尤其突出，而大约 3.5 kb 的次要转录本在大脑中表达最丰富。福内罗德等人（1997）发现 NUP88 cDNA 预测是一个由 741 个氨基酸组成、分子量为 85 kD 的蛋白质。该蛋白迁移速度为 88 kD，因此被命名为 NUP88，以区别于 NUP85。福内罗德等人（1997）指出 NUP88 的 C 末端区域具有预测形成卷曲螺旋的序列，这是 NPC 蛋白中常见的相互作用结构域。NPC 中 CAN 的耗尽会导致 NUP88 的同时丢失，表明 NUP88 向 NPC 的定位依赖于 CAN 结合（Fornerod 等人，1997）。

▼ 测绘

NUP88 基因通过荧光原位杂交定位到人类染色体 17p13（Fornerod 等，1997）。

▼ 分子遗传学

Bonnin 等人在来自 2 个不相关家庭的患有胎儿运动失能畸形序列 4（FADS4；618393）的受影响患者中（2018）鉴定了 NUP88 基因（602522.0001-602522.0003）中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，这些突变对 NUP88 与核核心复合物内结合伴侣的相互作用具有明显的影响，但这些变化被认为不足以解释表型。对 HeLa 和 C2C12 成肌细胞的进一步研究表明，NUP88 的消耗导致 rapsyn（601592）水平降低，与对照组相比，1 个受影响胎儿的肌肉活检显示 rapsyn 分布减少且不规则，这可能表明神经肌肉接头的形成受损。斑马鱼中相应突变的表达未能挽救 nup88 缺失斑马鱼的异常表型，这表明所有 3 种人类 NUP88 变体在功能上均不活跃。博宁等人（2018）的结论是，功能性 NUP88 的缺失至少部分通过 rapsyn 表达的错误调节导致胎儿运动不能。

▼ 动物模型

博宁等人（2018）发现斑马鱼 nup88 的直系同源物在受精后不久就普遍表达，在胚胎的增殖额叶区域（如中枢神经系统、大脑、眼睛和前躯干）高水平表达。携带nup88基因纯合无义突变的突变斑马鱼的头部和眼睛异常小，腹侧脏颅骨和咽弓严重异常，没有突出的嘴巴，前后轴向下弯曲，肠道异常，鱼鳔发育不良。头部和眼睛尺寸的减小与凋亡细胞的增加相关。与野生型相比，突变斑马鱼还表现出运动行为受损，存活率降低。突变动物的骨骼肌纤维显示 rapsyn 水平降低，

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 胎儿运动失能畸形序列 4
NUP88、ASP434TYR
Bonnin 等人在 2 名同胞中，由近亲巴勒斯坦父母（家庭 A）怀有胎儿运动失能畸形序列 4（FADS4；618393）（2018）在 NUP88 基因的外显子 9 中鉴定出纯合 c.1300G-T 颠换（c.1300G-T, NM_002532.5），导致保守残基处由 asp434 替换为 tyr（D434Y）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该变体。无法从先前两次流产的类似受影响胎儿中获得 DNA。分子模型表明，D434Y 突变位于 2 条 β 链之间的螺旋-转角-螺旋基序中，可能会导致 NUP88 蛋白复合物不稳定。

.0002 胎儿运动失能畸形序列 4
NUP88，ARG509TER
在一个男性胎儿中，由欧洲血统的无关父母（B 族）孕育，具有胎儿运动失能畸形序列 4（FADS4；618393），Bonnin 等人（2018）鉴定了 NUP88 基因中的复合杂合突变：外显子 11 中的 c.1525C-T 转换（c.1525C-T, NM_002532.5），导致 arg509-to-ter（R509X）取代，以及外显子 14 中的 3 bp 框内删除（c.1899_1901del; 602552.0 003），导致高度保守的残基 glu634（E634del）的缺失。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现这两种变体。分子模型表明，这两种突变都会导致 NUP88 蛋白相互作用受损。

.0003 胎儿运动失能畸形序列 4
NUP88, 3-BP DEL, NT1899
用于讨论 NUP88 基因中的 3-bp 框内缺失（c.1899_1901del, NM_002532.5），导致高度保守的残基 glu634（E634del）缺失，该残基在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态被发现Bonnin 等人的胎儿运动失能畸形序列 4（FADS4；618393）（2018），参见 602552.0002。