DEAD-框解旋酶 6； DDX6

DEAD/H框 6
RNA 解旋酶，54-KD；p54
解旋酶，RNA，核 2；HLR2
癌基因 RCK

HGNC 批准的基因符号：DDX6

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:118,747,762-118,791,695（来自 NCBI）

▼ 描述

DDX6 属于推定 RNA 解旋酶的 DEAD box 家族，该家族包含特征性的 asp-glu-ala-asp（DEAD）框基序（Seto et al., 1995）。DDX6 定位于参与 mRNA 储存、加工、调节和降解的细胞质加工体（P 体），并且是 P 体形成所必需的（Scheller 等，2007）。

▼ 克隆和表达

Akao 等人（1991）在 B 细胞淋巴瘤中克隆了 t（11;14）（q23;q32）的断点（Akao 等，1990），如 RC-K8 细胞系所示，并将该位点命名为 RCK。Akao 等人使用来自 t（11;14）断点的探针（1992）分离出 RCK 基因的部分 cDNA，检测到 7.5 kb 的 mRNA。预测的 RCK 蛋白有 472 个氨基酸，与翻译起始因子/解旋酶家族具有序列同源性。

Lu 和 Yunis（1992）从染色体断点 11q23.3 的淋巴细胞系中克隆了假定的人类 RNA 解旋酶 p54。预测的氨基酸序列与果蝇雌性种系特异性RNA解旋酶ME31B基因有75%的同一性。然而，与 ME31B 不同的是，人类基因在大量成人组织中表达丰富的转录本。

濑户等人（1995）发现 RCK/p54 基因编码属于 RNA 解旋酶/翻译起始因子家族的 472 至 483 个氨基酸肽，在小鼠中高度保守。小鼠 cDNA 与人 RCK 显示出 93.7% 的核苷酸同一性和 97.7% 的预测氨基酸同一性。

Scheller 等人使用 Northern blot 分析（2007）在所有检查的人体组织中检测到 7.5-kb RCK 转录物的可变表达。在 HeLa 细胞中，RCK 与 PATL1（614660）、LSM（607281）和 CDP1（参见 607010）共定位于细胞质 P 小体中。

巴拉克等人（2019）指出，Ddx6 的表达在小鼠新皮质发育过程中以时间依赖性方式受到调节，并在神经元分化和迁移中发挥作用。

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通过使用 t（11;14）（q23;q32）分析 B 细胞淋巴瘤，Akao 等人（1991）将 DDX6 基因定位到染色体 11q23。图纳克利夫等人（1993）使用一组序列标记位点（STS）更精确地分配 DDX6 基因，这些序列标记位点代表先前分配给 11q23 的 30 个标记。

Akao 和 Matsuda（1996）使用荧光原位杂交将 Ddx6 基因定位到小鼠 9 号染色体上。

▼ 细胞遗传学

Akao 等人（1992）指出，通过脉冲场凝胶电泳，他们之前已表明 RCK 基因座位于染色体 11q23 上的 PBGD 基因（HMBS; 609806）的着丝粒，而具有 t（11;19）（q23;p13）的婴儿白血病细胞系的断点可通过 CD3D（186790）探针检测到，CD3D（186790）是 RCK 的着丝粒。赤尾等人（1992）在 11q23 上进行了从 CD3 基因到 PBGD 基因的长程定位，以确定 RCK 和 MLL 之间的关系（159555）。他们表明，RCK 和 MLL 位于不同的 NotI 片段上，表明 2 个不同的基因与造血肿瘤中的 11q23 易位相关。

Lu 和 Yunis（1992）发现 p54 的 5-prime 非编码区在来自弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 at（11;14）（q23.3;q32.3）细胞系中分裂。

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使用质谱分析基因功能，Fenger-Gron 等人（2005）发现 RCK、EDC3（YJDC; 609842）和 HEDLS（RCD8; 606030）与来自 HEK293 细胞裂解物的 DCP1A（607010）和 DCP2（609844）进行共免疫纯化。HeLa 细胞中 DCP2、RCK 或 EDC3 的过度表达减少了内源性 DCP1A 和 XRN1（607994）与细胞质 P 小体的关联。

Scheller 等人使用小干扰 RNA（2007）发现 PATL1 或 RCK 的敲低会减少 HeLa 细胞中 P 小体的数量。

▼ 分子遗传学

Balak 等人在 5 名患有智力发育障碍、语言障碍和面容畸形的无关患者中（IDDILF; 618653）（2019）在 DDX6 基因（600326.0001-600326.0005）的外显子 11 中发现了 5 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组、全基因组或下一代测序发现并通过桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。所有突变均发生在解旋酶核心第二个 RecA-2 结构域内 QxxR 或 V 基序的保守残基处；该区域参与 RNA 和/或 ATP 结合，提示功能后果。来自 2 名患者的成纤维细胞显示正常的 DDX6 蛋白表达，但与对照组相比，他们的加工体（PB）数量减少，并且 PB 组装在受到刺激时的功能反应也有缺陷。免疫沉淀研究表明，这些变体不同程度地破坏了与几种蛋白质伙伴的相互作用，包括 LSM14A（610677）和 PAT1B（614660）。转染其他突变体的 DDX6 缺失细胞的进一步互补研究显示 P 体组装存在类似缺陷。变体的分子模型表明它们聚集在已知的蛋白质结合区域附近。对 C390R 突变患者的成纤维细胞的转录组分析显示，与对照组相比，许多基因的表达存在显着差异，特别是涉及核糖体和 RNA 加工的基因，这与 DDX6 依赖性 mRNA 加工的失调一致。包括 LSM14A（610677）和 PAT1B（614660）。转染其他突变体的 DDX6 缺失细胞的进一步互补研究显示 P 体组装存在类似缺陷。变体的分子模型表明它们聚集在已知的蛋白质结合区域附近。对 C390R 突变患者的成纤维细胞的转录组分析显示，与对照组相比，许多基因的表达存在显着差异，特别是涉及核糖体和 RNA 加工的基因，这与 DDX6 依赖性 mRNA 加工的失调一致。包括 LSM14A（610677）和 PAT1B（614660）。转染其他突变体的 DDX6 缺失细胞的进一步互补研究显示 P 体组装存在类似缺陷。变体的分子模型表明它们聚集在已知的蛋白质结合区域附近。对 C390R 突变患者的成纤维细胞的转录组分析显示，与对照组相比，许多基因的表达存在显着差异，特别是涉及核糖体和 RNA 加工的基因，这与 DDX6 依赖性 mRNA 加工的失调一致。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，伴有语言障碍和畸形相
DDX6、ARG373GLN
Balak 等人在一名患有智力发育障碍、语言障碍和面容畸形的 5 岁女孩（受试者 1）中（IDDILF；618653）（2019）在 DDX6 基因的外显子 11 中发现了一个从头杂合的 c.1118G-A 转换（c.1118G-A，NM_004397.5），导致解旋酶核心第二个 RecA-2 结构域内 QxxR 基序中的保守残基处的 arg373 至 gln（R373Q）取代。该区域参与 RNA 结合。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞显示正常的 DDX6 蛋白表达，但加工体（PB）数量减少，并且在刺激后 PB 组装的功能反应有缺陷。

.0002 智力发育障碍，伴有语言障碍和面部畸形
DDX6、CYS390ARG
在一名患有智力发育障碍、语言障碍和面容畸形的 6 岁男孩（受试者 2）中（IDDILF；618653），Balak 等人（2019）在 DDX6 基因的外显子 11 中鉴定出从头杂合的 c.1168T-C 转变（c.1168T-C, NM_004397.5），导致解旋酶核心第二个 RecA-2 结构域内 V 基序中的保守残基处发生 cys390 到 arg（C390R）的取代。该区域参与 RNA 和 ATP 结合。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并不存在。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞显示正常的 DDX6 蛋白表达，但加工体（PB）数量减少，并且在刺激后 PB 组装的功能反应有缺陷。

.0003 伴有语言障碍和面容畸形的智力发育障碍
DDX6、THR391ILE
在患有伴有语言障碍和面容畸形的智力发育障碍的患者（受试者 3）（IDDILF；618653）中，Balak 等人（2019）在 DDX6 基因的外显子 11 中鉴定出从头杂合的 c.1172C-T 转换（c.1172C-T，NM_004397.5），导致解旋酶核心第二个 RecA-2 结构域内 V 基序中的保守残基发生 thr391 至 ile（T391I）取代。该区域参与 RNA 和 ATP 结合。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。

.0004 伴有语言障碍和面部畸形的智力发育障碍
DDX6、THR391PRO
在一名患有智力发育障碍、语言障碍和面部畸形的 10 岁男孩（受试者 4）中（IDDILF; 618653），Balak 等人（2019）在 DDX6 基因的外显子 11 中鉴定出从头杂合的 c.1171A-C 颠换（c.1171A-C, NM_004397.5），导致解旋酶核心第二个 RecA-2 结构域内 V 基序中的保守残基发生 thr391 至 pro（T391P）取代。该区域参与 RNA 和 ATP 结合。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。

.0005 具有语言障碍和面容畸形的智力发育障碍
DDX6、HIS372ARG
在一名患有智力发育障碍、语言障碍和面容畸形的 13 岁女孩（受试者 5）中（IDDILF; 618653），Balak 等人（2019）在 DDX6 基因的外显子 11 中发现了一个从头杂合的 c.1115A-G 转变（c.1115A-G，NM_004397.5），导致解旋酶核心第二个 RecA-2 结构域内 QxxR 基序中的保守残基发生 his372 到 arg（H372R）的取代。该区域参与 RNA 结合。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。