ATP 酶，I 类，8B 型，成员 1； ATP8B1

FIC基因1；FIC1

HGNC 批准的基因符号：ATP8B1

细胞遗传学位置：18q21.31 基因组坐标（GRCh38）：18:57,646,425-57,803,821（来自 NCBI）

▼ 描述

ATP8B1 是一种 4 型 P 型 ATP 酶，通过将磷脂（例如磷脂酰丝氨酸）从膜双层的外叶转移到内叶来维持脂质平衡。ATP8B1 还转运心磷脂，一种线粒体膜磷脂（Ray 等人，2010）。

▼ 克隆与表达

布尔等人（1998）描述了一个基因的位置克隆，他们将其命名为 FIC1，该基因位于 2 种临床上不同形式的家族性胆汁淤积的候选区域内，这些形式已被对应到染色体 18q21：良性复发性肝内胆汁淤积 1（BRIC1; 243300）和进行性家族性肝内胆汁淤积 1 型（PFIC1; 211600）。从人肠道 cDNA 文库中分离出与 FIC1 基因相对应的 cDNA。推导的 1,251 个残基蛋白质包含 10 个跨膜结构域和表征非重金属结合 P 型 ATP 酶的特征基序。ATP8B1 基因属于 P 型 ATP 酶亚家族 IV（Pawlikowska et al., 2004）；ATP 依赖性氨基磷脂转运是该家族成员先前描述的功能。Northern 印迹分析检测到 7 kb mRNA 转录物。布尔等人（1998）发现FIC1在多种上皮组织、胰腺中表达，并且在小肠中比在肝脏中表达更强。作者确定该蛋白质产物可能在胆汁酸的肠肝循环中发挥重要作用。

Eppens 等人使用免疫印迹分析（2001）确定FIC1蛋白的分子量为140 kD。

帕夫利科斯卡等人（2004）分离了鼠Atp8b1基因，发现推导的蛋白质与人ATP8B1有98%的序列同一性。

▼ 基因结构

Klomp 等人（2004）确定 ATP8B1 基因包含 28 个外显子，跨度至少 77 kb。

▼

Bull 等人通过基因组序列分析进行绘图（1998）将 ATP8B1 基因定位到染色体 18q21。

▼ 基因功能

Eppens 等人（2001）发现 FIC1 蛋白存在于大鼠、小鼠和人类肝脏切片的小管膜上；在 PFIC1 患者的肝脏中未发现蛋白质。对小鼠肝脏的研究表明 FIC1 蛋白在胆管细胞内共定位。埃彭斯等人（2001）得出结论，FIC1 蛋白直接或间接在胆汁形成中发挥作用。

雷等人（2010）发现，与非肺部诊断或充血性心力衰竭的危重患者相比，患有细菌性肺炎的危重患者气管抽吸物中心磷脂的含量显着较高。感染流感嗜血杆菌或大肠杆菌的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的心磷脂水平也升高。肺液中的心磷脂通过损害表面活性剂活性对小鼠肺力学产生不利影响，它改变细胞因子的表达，并与肺结构改变和细胞活力降低有关。对培养的原代小鼠 II 型肺上皮细胞的研究表明，细胞外心磷脂升高是由于心磷脂摄取减少所致。Atp8b1 在培养的小鼠 II 型肺细胞中过度表达导致心磷脂摄取升高。在大肠杆菌感染之前将 Atp8b1 基因传递给小鼠可降低心磷脂水平并逆转大肠杆菌引起的肺力学损伤。突变分析鉴定出 ATP8B1 C 末端附近有 40 个残基心磷脂结合基序。

▼ 分子遗传学

进行性家族性肝内胆汁淤积 1 和良性复发性肝内胆汁淤积 1

Bull 等人在患有进行性家族性肝内胆汁淤积-1（PFIC1; 211600）的患者中（1998）鉴定了 ATP8B1 基因中的纯合或复合杂合突变（602397.0001-602397.0005）。在良性复发性肝内胆汁淤积-1（BRIC1; 243300）患者的 ATP8B1 基因（602397.0006-602397.0007）中也发现了突变，证实这些疾病是等位基因的。

克洛普等人（2004）在 130 个 PFIC 家族中的 39 个（30%）中发现了 ATP8B1 基因中的 36 个不同突变。仅在 1 个家族中检测到 25 种突变。作者还在 50 个金砖四国家族中的 20 个（40%）中发现了 ATP8B1 基因的 16 个不同突变。BRIC 家族中有 14 个对于常见的 I661T 突变（602397.0006）是纯合子或杂合子。

阿尔瓦雷斯等人（2004）指出，法尼醇 X 受体（FXR、NR1H4；603826）（一种控制胆汁酸稳态的转录因子）无效的小鼠表型的特点是高胆碱血症、胆汁酸分泌受损和生长发育障碍。Alvarez 等人在 3 名患有 PFIC1 的同胞中，由近亲父母出生（2004）鉴定了 ATP8B1 基因突变的复合杂合性（602397.0012-602397.0013）。他们发现，与患有其他形式肝病的患者和正常对照相比，其中 1 名同胞的肝脏中 2 种主要 FXR 亚型的表达降低，并且 FXR 靶点 ABCB11（603201）和 SHP1（NR0B2; 604630）的 mRNA 水平一致且伴随降低。基因分析实验鉴定出 163 个转录本，其表达在 PFIC1 疾病肝脏中发生显着变化，包括下调参与胆汁酸合成、结合和转移的几个基因。阿尔瓦雷斯等人（2004）表明 FXR 的肝脏下调可能导致 PFIC1 的严重胆汁淤积。

妊娠期肝内胆汁淤积症1

Mullenbach 等人在 182 名无关的妊娠期肝内胆汁淤积患者中，有 4 名患者（ICP1; 147480）（2005）鉴定了 ATP8B1 基因的杂合突变（602397.0010; 602397.0011）。

Painter 等人对 176 名家族性和散发性 ICP 患者进行了 ATP8B1 基因的大规模筛查（2005）得出的结论是 ATP8B1 可能不是导致这种疾病的主要基因。

▼ 基因型/表型相关性

在一项针对 180 个 PFIC 或 BRIC 家庭的大型研究中，Klomp 等人（2004）发现患有 PFIC1 的患者往往具有可能严重改变 ATP8B1 蛋白结构或功能的突变，例如移码、无义或大的基因组缺失，而患有 BRIC1 的患者往往具有更大比例的错义突变。他们在 PFIC 和 BRIC 患者中均发现了 4 个 ATP8B1 突变，但 BRIC 患者的突变组合与 PFIC 患者的突变组合不同；在这两种疾病中发现的突变之一是常见的 I661T 突变。

▼ 动物模型

帕夫利科斯卡等人（2004）发现 PFIC1 患者中鉴定出的 G308V 突变（602397.0001）纯合小鼠的胆汁分泌未受影响且没有肝损伤，但表现出轻微的异常，例如断奶时体重下降和血清胆汁盐水平升高。喂食胆汁盐后，突变小鼠表现出血清胆汁盐积累、肝损伤和全身胆汁盐池扩张。在输注疏水性胆汁盐后，野生型小鼠出现胆汁淤积，而突变型小鼠则保持高胆汁排出量，并且更广泛地使输注的胆汁盐再羟基化。尽管与人类相比表型温和，但突变小鼠的研究结果证明了 Atp8b1 在胆汁盐稳态中的作用，并强调了胆汁盐羟基化在预防胆汁淤积中的重要性。帕夫利科斯卡等人。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，GLY308VAL
在阿米什家族的受影响成员中，其中 Byler 病或进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC1；211600）首先由 Clayton 等人描述（1969），布尔等人（1998）证明了 ATP8B1 基因中的纯合 923G-T 颠换，导致 gly308-to-val（G308V）取代。

雷等人（2010）指出，PFIC1 患者和表达突变 Atp8b1 的小鼠容易患细菌性肺炎。他们发现，Atp8b1 G308V 突变小鼠的支气管灌洗液心磷脂水平升高，并且对 1 型辅助 T 细胞因子的反应减弱。原代突变II型肺细胞表现出摄取心磷脂的能力降低并且易于凋亡。

.0002 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，GLY892ARG
对于一名患有进行性家族性肝内胆汁淤积的欧洲血统患者（PFIC1；211600），Bull 等人（1998）鉴定了 ATP8B1 基因中的纯合 2674G-A 转变，导致 gly892 到 arg（G892R）的取代。受影响的残基高度保守，被认为参与 ATP 结合。

.0003 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，LEU288SER
在一名患有进行性家族性肝内胆汁淤积的波兰血统患者中（PFIC1；211600），Bull 等人（1998）鉴定了 ATP8B1 基因中的纯合 863T-C 转变，导致 leu288 到 Ser（L288S）的取代。

.0004 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，2097T-C，+2
在患有进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC1；211600）的患者中，Bull 等人（1998）发现ATP8B1基因中2个突变的复合杂合性：1.4-kb缺失（602397.0005）和紧接编码氨基酸残基645-699的外显子3-prime的剪接位点共有序列中的2097+2T-C转变。预计该外显子编码较大细胞质结构域的一部分。

.0005 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，1.4-KB DEL
用于讨论 Bull 等人在进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC1; 211600）患者的复合杂合状态下发现的 ATP8B1 基因中的 1.4-kb 缺失（1998），参见 602397.0004。

.0006 胆汁淤积，良性复发性肝内胆汁淤积，1
胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1，包括
ATP8B1、ILE661THR
在良性复发性肝内胆汁淤积-1（BRIC1；243300）患者中，Bull 等人（1998）鉴定了 ATP8B1 基因中的 1982T-C 转变，导致 ile661 到 thr（I661T）氨基酸取代。非保守突变位于ATP8B1所属的P型ATP酶亚家族的所有成员都具有亮氨酸或异亮氨酸残基的位点。该突变存在于西欧血统的金砖四国患者中最常见的保守单倍型上。它以纯合形式存在于来自 13 个家庭的患者中，以杂合形式存在于来自另外 6 个家庭的患者中，并且在 84 条对照染色体上未发现。

泰格斯特鲁普等人（1999）在来自法罗群岛的 5 名 BRIC 男性中鉴定了 I661T 突变的纯合性，该突变最初由 Tygstrup 和 Jensen（1969）报道。单倍型分析表明存在创始人效应。

克洛普等人（2004）在 14 个金砖四国家族中发现了 I661T 突变；3个家族是纯合子，8个家族是带有另一个ATP8B1突变的复合杂合子，还有3个家族没有发现第二个突变。两个患有进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC; 211600）的家族是 I661T 突变和另一个 ATP8B1 突变的复合杂合子。在 1 个 BRIC 家族中，4 名 I661T 突变纯合子一生都没有出现任何症状，表明外显率降低。

.0007 胆汁淤积，良性复发性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，9-BP DEL，NT2384
Bull 等人（1998）发现一名患有良性复发性肝内胆汁淤积-1（BRIC1; 243300）的荷兰患者的 ATP8B1 基因有 9 bp 缺失，是纯合子。删除从 2384G 开始，导致氨基酸 gly-asn-arg（795-797）的删除。这种突变发生在基因的一个区域，除了 ATP8B1 和它的猪同源物之间（其中 3 个氨基酸是相同的）之外，该区域几乎没有保守性。该患者还在含有缺失的外显子之前的内含子序列中显示出纯合序列改变。

.0008 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，ASP554ASN
来自格陵兰岛和加拿大的因纽特人患者患有进行性家族性肝内胆汁淤积-1（PFIC1；211600），即所谓的格陵兰家族性肝内胆汁淤积，Klomp 等人（2000）鉴定了 ATP8B1 基因中 1660G-A 转变的纯合性，导致 asp554 到 asn（D554N）的取代。

雷等人（2010）发现 D554N 取代位于 40 个残基心磷脂结合基序内。

.0009 胆汁淤积，良性复发性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，IVS23AS，CA，-3
在患有良性复发性肝内胆汁淤积的 6 名家庭成员中（BRIC1；243300），由 Houwen 等人首次报道（1994），克洛普等人（2004）在 ATP8B1 基因的内含子 23 中鉴定出纯合的 C 到 A 颠换，导致外显子 24 的跳跃。预计相应的转录物编码缺乏完整的第六跨膜结构域和 7 个侧翼氨基酸的蛋白质。2 名患者的病情出现进展，严重程度介于 BRIC 和 PFIC 之间。

.0010 妊娠期肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，ASP70ASN
在 3 名无关的妊娠期肝内胆汁淤积患者中-1（ICP1；147480），Mullenbach 等人（2005）鉴定了 ATP8B1 基因外显子 2 中的杂合 208G-A 转变，导致 asp70 到 asn（D70N）取代。在 120 名健康孕妇中未发现 D70N 突变。

克洛普等人（2004）在 0.5% 的对照染色体中发现了 D70N 取代。

.0011 妊娠期肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，ARG867CYS
在患有妊娠期肝内胆汁淤积的患者中-1（ICP1；147480），Mullenbach 等人（2005）鉴定了 ATP8B1 基因外显子 21 中的杂合 2599C-T 转换，导致 arg867 到 cys（R867C）取代。

.0012 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，THR456MET
在 3 名患有进行性家族性肝内胆汁淤积的西班牙吉普赛同胞中（PFIC1；211600），由近亲父母出生，Alvarez 等人（2004）鉴定了 ATP8B1 基因外显子 12 中的 1367C-T 转换和外显子 15 中的 1804C-T 转换的复合杂合性，分别导致 thr456-to-met（T356M）和 arg602-to-ter（R602X; 602397.0013）取代。错义突变是父系遗传，无义突变是母系遗传。在 94 条不相关的对照染色体中未检测到这两种突变。

.0013 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1
ATP8B1，ARG602TER
用于讨论 Alvarez 等人在进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC1；211600）患者的复合杂合状态下发现的 ATP8B1 基因中的 arg602-to-ter（R602X）突变（2004），参见 602397.0012。