细胞色素 P450，亚科 XXVIB，多肽 1； CYP26B1

细胞色素 P450，亚科 XXVIA，多肽 2；CYP26A2
P450，视黄酸失活，2；P450RAI2

HGNC 批准的基因符号：CYP26B1

细胞遗传学定位：2p13.2 基因组坐标（GRCh38）：2:72,129,237-72,147,861（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

类视黄醇，特别是全反式视黄酸（RA），是细胞分化、细胞增殖和凋亡的重要调节剂。全反式 RA 在成体组织的发育和维持过程中发挥作用。细胞和组织中全反式 RA 的水平受其生物合成及其分解代谢为无活性代谢物之间的平衡调节。细胞色素 P450 酶 P450RAI（CYP26A1; 602239），由 White 等人引用（2000）称为 P450RAI1，部分负责全反式 RA 的失活。怀特等人（2000）从人类视网膜 cDNA 文库中鉴定出一个 EST 克隆，该克隆与 P450RAI1 显示出显着的序列同源性。他们使用 PCR 引物扩增了部分 cDNA，命名为 P450RAI2（CYP26A2），编码 512 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质也参与全反式 RA 的特异性失活。Northern印迹分析在大多数测试组织中检测到5-kb P450RAI2转录物，在成人大脑中表达最高，特别是在小脑和脑桥中，但也在大脑皮层、延髓、枕极、额叶和颞叶中表达。另一方面，P450RAI1 在任何测试的人脑组织中均未表现出明显的表达。

▼ 基因功能

White 等人（2000）发现瞬时转染的 P450RAI2 能够将全反式 RA 转化为极性更强的代谢物。与其他类视黄醇的竞争实验表明全反式 RA 是首选底物。

▼ 分子遗传学

Laue 等人在 3 名同胞和一名无关的土耳其患者中进行了桡肱融合和其他骨骼和颅面异常（614416）的研究（2011）鉴定了 CYP26B1 基因中的纯合错义突变（分别为 R363L，605207.0001 和 S146P，605207.0002）。

▼ 动物模型

八代等人（2004）发现小鼠在发育中的肢芽的远端区域表达 Cyp26b1。缺乏 Cyp26b1 的小鼠表现出严重的肢体畸形。Cyp26b1 的缺乏导致 RA 信号向发育中肢体的远端遗传，并引起近远端模式缺陷，其特征是近端身份扩展和远端身份限制。Cyp26b1 缺陷还会诱导发育中肢体的明显细胞凋亡并延迟软骨细胞成熟。暴露于过量 RA 的野生型胚胎表现出了 Cyp26b1 缺陷小鼠的肢体缺陷。八代等人（2004）得出结论，RA 作为一种形态发生素来确定近远端特性，CYP26B1 可以防止细胞凋亡并促进发育中肢体的软骨细胞成熟。

鲍尔斯等人（2006）发现，两性中肾产生的视黄酸导致卵巢中的生殖细胞进入减数分裂并启动卵子发生。类视黄醇降解酶 CYP26B1 的作用会延迟胎儿睾丸中的减数分裂，最终导致精子发生。在 Cyp26b1 敲除小鼠胚胎的睾丸中，生殖细胞提前进入减数分裂，就像在正常卵巢中一样。因此，鲍尔斯等人（2006）得出的结论是，胎儿性腺发育过程中类维生素A水平的精确调节提供了指定生殖细胞命运的分子控制机制。

劳厄等人（2011）分析了暴露于 Cyp26 酶化学抑制剂的小鼠胚胎和带有 cyp26b1 突变的斑马鱼系，并表明软骨内骨融合是由于软骨模板内关节形成的推定位点不受限制的软骨形成造成的，而颅缝早闭是由成骨细胞分化缺陷引起的。骨分化细胞标记物的超微结构分析、原位表达研究和体外定量 RT-PCR 实验表明，这些现象最可能的原因是异常的成骨细胞-骨细胞转变。

Okano 等人使用晚期 Cyp26b1 -/- 小鼠胚胎和真皮特异性 Cyp26b1 敲除小鼠（2012）发现真皮 RA 升高会导致毛囊发育停滞，从而导致毛囊密度降低和毛发方向异常。微阵列分析显示，Cyp26b1 -/- 皮肤显示出参与毛囊分化的基因下调。将 Cyp26b1 -/- 皮肤移植到野生型免疫缺陷小鼠上表明，过量 RA 对毛发生长的影响是可逆的。

▼ 等位基因变异（2 个选定示例）：.

0001 桡肱融合与其他骨骼和颅面异常
CYP26B1、ARG363LEU
Laue 等人在 3 名表亲父母所生的同胞中，表现出严重的颅面畸形、枕骨脑膨出、桡肱骨融合、少指畸形、骨质成熟提前和颅骨矿化缺陷（614416）（2011）鉴定了 CYP26B1 基因中 1088G-T 颠换的纯合性，预测 arg363 到 leu（R363L）的取代。父母双方都是该突变的杂合子，而在 190 个不相关的对照个体中未发现该突变。该突变发生在 EXXR 基序内，该基序在物种和所有人类 CYP450 蛋白中高度保守。已知该基序内残基的取代会消除这些酶的催化特性。编码 R363L 取代的 CYP26B1 表达构建体与 RA 响应性荧光素酶报告基因的细胞共转染表明 HEK293 细胞中代谢外源应用的 RA 的能力显着减弱（减少 86%）。突变蛋白酶活性的降低与斑马鱼 cyp26b1 无效等位基因的截短突变所导致的酶活性降低相当，表明人类突变构成了无效等位基因。

.0002 桡肱融合与其他骨骼和颅面异常
CYP26B1、SER146PRO
在一名土耳其患者中，父母近亲出生，患有冠状和人字形颅缝早闭、矢状头骨大缺损、肘部伸展受限和蜘蛛指畸形（614416），Laue 等人（2011）鉴定了 CYP26B1 基因中的纯合 436T-C 转变，预测了 ser146 到 pro（S146P）的取代。Th3 突变预计会破坏螺旋 C，螺旋 C 是 CYP450 酶中广泛代表性的结构元件。编码 S146P 取代的 CYP26B1 表达构建体与 RA 响应性荧光素酶报告基因的细胞共转染表明，HEK293 细胞中外源应用的 RA 代谢能力显着减弱（减少 31%）。S146P取代所保留的活性与其构成亚等位性突变一致。