脑瘫、痉挛性四肢瘫痪，3； CPSQ3

克鲁尔等人（2013） 报道了 4 名近亲兄弟姐妹，其父母为约旦近亲，患有神经发育障碍，其特征是不同程度的痉挛和认知障碍。 三名患者在生命的最初几个月或几年内出现严重痉挛性四肢瘫痪。 所有人都有认知障碍和言语障碍。 一名患者在 2 岁时出现癫痫发作，并对药物有反应。 一名患者受到的影响稍轻，在 7 岁时出现痉挛性截瘫和边缘智力功能。 所有 4 名患者均患有边缘性小头畸形。 更多变化的特征包括锥体征、构音障碍、吞咽困难、外斜视、核上性凝视麻痹、斜视和眼球震颤。 其中一名患者 16 岁时所有日常生活活动均需依赖。 4 名患者的脑部影像学均异常：均存在一定程度的 T2 加权高信号，癫痫发作的患者还存在灰质异位。 三名患者在患病期间还出现短暂性结合胆红素血症，这是由于 ABCC2 基因（601107） 中的纯合 S1342Y 突变导致的杜宾-约翰逊综合征（DJS; 237500）。

▼ 遗传

Kruer 等人报道的 CPSQ3 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 4 名同胞中，由近亲约旦父母所生，具有 CPSQ3，Kruer 等人（2013） 在 ADD3 基因（G367D; 601568.0001） 中发现了导致神经表型的纯合错义突变。 该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。 与对照组相比，患者成纤维细胞的裂解物显示肌节蛋白聚合显着增加，这与肌节蛋白加帽活性受损和功能丧失一致。 与对照相比，突变的成纤维细胞表现出缺乏神经突样突起，并且增殖和迁移增加。 该突变还损害了突变体 ADD3 与 ADD1（102680） 亚基结合的能力。 总体而言，生物学研究表明动态细胞骨架的成分异常以及神经运动功能障碍的过程生长。

▼ 动物模型

克鲁尔等人（2013） 发现果蝇中 Add3 同源物的敲低会导致脑层和髓质损伤，以及运动受损，这与正常神经运动功能的作用一致。