肌萎缩侧索硬化症 12 伴或不伴额颞叶痴呆； ALS12

伴有或不伴有额颞叶痴呆的肌萎缩侧索硬化症 12（ALS12）是一种神经退行性疾病，其特征是在成年期出现 ALS。极少数患者还可能出现额颞叶痴呆（FTD）。常染色体显性和常染色体隐性遗传模式已有报道；也有零星发生的情况（Maruyama等人，2010年和Feng等人，2019年总结）。

有关肌萎缩侧索硬化症遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 ALS1（105400）。

▼ 临床特征

在 6 名近亲结婚的日本人中，Maruyama 等人患有 ALS（2010）鉴定出 3 个具有 OPTN 基因突变。两个是兄弟姐妹。这对同胞中的一名成员在 33 岁时出现左臂肌肉无力，并发展为吞咽困难，需要气管插管。她 34 岁时卧床不起，57 岁时去世。她的哥哥也在 36 岁时出现左臂无力，一年后出现吞咽困难、构音障碍和舌肌颤动。他同样需要气管插管，37岁时卧床不起，55岁时去世。第三位来自近亲家庭的患者在52岁时出现构音障碍，并从54岁时开始出现左上肢和下肢肌肉无力。她的深部腱反射被夸大，但没有病理反射。她60岁时仍能孤立呼吸。这 3 个人是 OPTN 突变纯合子；在一项单独的分析中发现的另外 4 名杂合个体在 50 多岁时发病，进展缓慢。所有携带 OPTN 突变的个体均在 30 至 60 岁之间发病。尽管临床表型并不均一，但大多数患者在呼吸衰竭之前表现出相对缓慢的进展和较长的持续时间。

冯等人（2019）报道了一名 38 岁的中国女性，她出现构音障碍、语言困难、情绪不稳定、记忆障碍和执行功能障碍。PET 扫描成像显示包括额颞叶在内的多个大脑区域代谢低下的变化，与 FTD 一致。不久之后，她出现了 ALS 的特征，包括四肢无力和萎缩、舌肌颤动、巴宾斯基征反射亢进以及肌电图神经源性改变。该疾病进展迅速，发病 18 个月后她因呼吸衰竭死亡。神经病理学研究尚未报道。没有类似疾病的家族史。作者指出，ALS12 的表型谱可能更广泛，包括 FTD。

▼ 遗传

Maruyama等人报道的ALS12在一些家庭中的遗传模式（2010）与常染色体隐性遗传一致，而其他家族则表现出常染色体显性遗传。

波蒂尔等人（2015）报道了一名已故患者（病例 B）显示出神经退行性疾病的双基因遗传：全外显子组测序鉴定出 OPTN（G538EfsX27）和 TBK1（604834; R117X）基因的杂合突变。他在 68 岁时出现了快速进展的认知和语言困难，到 69 岁时几乎变得哑巴。其他特征包括吞咽困难、手部动作不稳和动作缓慢，但没有明显的运动神经元疾病的临床证据。患者出现额叶痴呆症状，被诊断为原发性进行性失语症。他于 72 岁时去世。尸检显示额叶严重局灶性皮质萎缩、杏仁核和海马萎缩、黑质色素丧失以及中脑萎缩。存在 p62-（601530）和 TDP43（605078）阳性神经元和神经胶质包涵体。运动皮层或脑干没有神经元损失。他没有类似疾病的家族史。

▼ 测绘

Maruyama 等人对 4 名患有 ALS 的近亲结婚的日本受试者进行了纯合性作图（2010）在 10 号染色体上确定了该疾病的候选区域，其中包含 17 个基因。

▼ 分子遗传学

Maruyama 等人在 8 名日本 ALS 患者中（2010）鉴定了 OPTN 基因中 2 个无效突变的纯合性，其中一个是 2 个同胞中的外显子 5（602432.0005）缺失，另一个是 2 个个体中的无义突变（Q398X; 602432.0006），被认为不相关，但他们共享包含 OPTN 基因的 0.9 Mb 区域的单倍型。作者还在来自 2 个家族的 4 名个体的 OPTN 泛素结合域内发现了错义突变（E478G；602432.0007）的杂合性。其中一个家族的谱系表明，该疾病是一种常染色体显性遗传特征，具有不完全外显率。尽管尚不清楚这两个家族是否有关联，但所有受影响的个体都具有 OPTN 基因周围 10 号染色体上 2.3 Mb 的单倍型。在 781 名健康日本志愿者或超过 6,800 名（包括 1,728 名日本人）青光眼研究个体中均未观察到 Q398X 和 E478G 突变，其中对基因的整个编码区进行了研究。总的来说，日本人的 5,000 条染色体中不存在这种突变。该缺失突变在 200 名日本人中也不存在，并且在超过 6,800 名青光眼个体中也没有报道。

Feng 等人在一名患有快速进展型 ALS12 并伴有额颞叶痴呆的中国女性中进行了研究（2019）鉴定了 OPTN 基因中的杂合错义突变（E516Q; 602432.0008）。该突变是通过下一代靶向测序发现并经桑格测序证实的，在ExAC数据库中以较低的频率出现（2.5 x 10（-5））。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准，该变异被归类为可能致病。

▼ 发病机制

在细胞转染测定中，Maruyama 等人（2010）观察到 OPTN 的无义和错义突变消除了对核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）激活的抑制，并且 E478G（602432.0007）突变体 OPTN 的细胞质分布不同于野生型 OPTN 或携带导致原发性开角型青光眼的突变的 OPTN（POAG；参见 137760）。具有 E478G 突变的病例显示 OPTN 免疫反应性细胞质内含物。此外，散发性和家族性 ALS 病例中的 TDP43（605078）或 SOD1（147450）阳性包涵体也明显被抗 OPTN 抗体免疫标记。

伊藤等人（2016）发现 OPTN 通过调节其转换来主动抑制受体相互作用激酶 1（RIPK1; 613435）依赖性信号传导。OPTN 的缺失会通过中枢神经系统中坏死性凋亡机制（包括 RIPK1、RIPK3（605817）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL; 615153））的参与而导致进行性髓鞘脱失和轴突变性。此外，RIPK1 和 RIPK3 介导的轴突病理在 SOD1（G93A）（147450.0008）转基因小鼠和人类 ALS 患者的病理样本中常见。因此，RIPK1 和 RIPK3 在介导进行性轴突变性中发挥着关键作用。