小头畸形、癫痫发作和发育迟缓； MCSZ
- 发育性脑病和癫痫性脑病 10；DEE10
- 癫痫性脑病，婴儿早期，10；EIEE10
▼ 描述
小头畸形、癫痫发作和发育迟缓是一种常染色体隐性遗传神经发育障碍，在婴儿期发病。表型严重程度各异：一些患者在婴儿期出现难治性癫痫发作，与发育性癫痫性脑病（DEE） 一致，而另一些患者的癫痫发作控制得更好，且病程更长，与小脑萎缩和周围神经病相关（Shen 等，2010；Poulton 等，2013）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
沉等人（2010） 报告了 6 个不相关的亲属，包括 3 个阿拉伯巴勒斯坦血统的近亲家庭，以及 1 个阿拉伯、土耳其和欧洲混血血统的家庭，患有小头畸形、婴儿期癫痫发作和发育迟缓，作者将其缩写为 MCSZ。共有 11 名受影响者，年龄从 1 个月到 21 岁不等。小头畸形是进行性的，没有神经元迁移或结构异常，与原发性小头畸形一致。然而，5 名患者的脑回模式稍显简化，5 名患者脑室扩大，6 名患者胼胝体变薄。所有患者在出生时均患有小头畸形；产前超声检查发现有些人患有小头畸形。难治性癫痫发作发生在 6 月龄之前，大多数癫痫发作为复杂部分型。两名患者接受了手术切除，四名患者放置了迷走神经刺激器来控制癫痫发作。所有人都患有严重的智力障碍，并且运动里程碑延迟，无法言语或言语仅限于几句话。大多数患者存在多动行为问题。还鉴定出了第七个欧洲混血家族，其表型稍微不那么严重。患者年龄8岁零18个月。大一点的女孩在 14 个月大的时候就能走路，在 18 个月大的时候说话，说话的水平相当于 3.5 岁的孩子。她的癫痫发作得到了中等程度的控制。1 名受影响个体的细胞在培养物中表现出对辐射的敏感性，反映了 DNA 非同源末端连接的缺陷。此外，患者细胞修复过氧化氢引起的自由基 DNA 损伤的能力显着受损，与对照组相比，修复喜树碱引起的损伤的能力也延迟。尽管实验室证据表明 DNA 修复机制受损，但没有一名患者出现明显的免疫缺陷，也没有一名患者患上癌症。
临床变异性
波尔顿等人（2013） 报道了两个兄弟，他们的父母是近亲荷兰人，来自一个与世隔绝的人群，他们在儿童早期就患有神经退行性疾病。两名患者均表现出小头畸形（-3.25 至 -3.5 SD）和婴儿期整体发育迟缓。一名患者在 2.5 岁时出现热性惊厥，而另一名患者则在 12 个月大时出现惊厥。两名患者的癫痫发作频率随着时间的推移而减少。9 岁时，第一个兄弟患有严重的小头畸形（-6 SD）、身材矮小（-4 SD） 和共济失调步态。这种疾病是进行性的：在他十几岁的时候，他开始坐轮椅，大脑成像显示严重的小脑萎缩，并出现了以反射丧失、张力减退和肌肉萎缩为特征的感觉运动轴突多发性神经病。患者的弟弟也有类似特征，伴有发育迟缓、进行性小头畸形（-4.75 SD）、孤立行走丧失、严重进行性小脑萎缩以及脱髓鞘性多发性神经病的体征。波尔顿等人（2013） 强调了这些患者的疾病的神经退行性特征，并表明其表型与 Shen 等人报道的不同（2010）。
▼ 遗传
Shen等人报告的MCSZ在家族中的遗传模式（2010）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Shen等人通过全基因组连锁分析，然后对MCSZ家族中染色体19q13上的一个区域进行候选基因测序（2010） 鉴定出 PNKP 基因（605610.0001-605610.0004） 中的纯合或复合杂合突变，导致蛋白质功能丧失。
Poulton 等人有 2 个荷兰兄弟，由近亲父母出生，MCSZ 病程有些延长（2013） 鉴定出 PNKP 基因中的纯合截短突变（605610.0002）。与对照组相比，患者成纤维细胞在应激条件下表现出更高的敏感性。Shen 等人也发现了相同的突变（2010） 患有更严重癫痫表型的患者。
