异序，内脏，8，常染色体； HTX8

常染色体内脏异位性-8是一种常染色体隐性发育障碍，其特征是内脏位置反转，与内脏器官正常左右不对称定位缺陷引起的复杂先天性心脏畸形相关（Vetrini等人总结，2016）。

有关内脏异质性遗传异质性的讨论，请参阅 HTX1（306955）。

▼ 临床特征

维特里尼等人（2016） 报道了 2 名男婴，其父母无血缘关系，具有北欧血统，患有异质性和复杂的先天性心脏病，导致出生后不久和 3 周大时死亡。 一名婴儿在妊娠 21 周时通过产前超声检查发现异常现象。 两名同胞的特征略有不同，但包括心房孤立、心房位置模糊、房室间隔缺损不平衡、左心室发育不全、右心室双出口伴大动脉错位、肺动脉闭锁、右侧胃、左侧肝脏和右侧脾。 维特里尼等人（2016） 还报道了一名 46 岁女性，其父母是伊朗近亲所生。 她在出生后的最初几周被诊断出患有全反位和先天性心脏病，包括先天性纠正的大动脉转位（心室倒置）伴小左心室、肺动脉闭锁和室间隔缺损。 她接受了左心室至肺动脉导管的放置和室间隔缺损闭合术。 她患有阵发性心房扑动，并装有双腔起搏器。

▼ 遗传

Vetrini 等人报告的 HTX8 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Vetrini 等人在 2 名在婴儿期死亡的患有 HTX8 的男性婴儿中（2016） 鉴定了 PKD1L1 基因中的纯合剪接位点突变（609721.0001）。 一名来自无关家庭的 46 岁女性携带 HTX8，携带纯合错义突变（C1691S；609721.0002）。 这些突变是通过外显子组测序发现的，并与两个家族的疾病一起分离。 尚未进行变体的功能研究，但 Vetrini 等人（2016） 指出，一些动物模型表明 Pkd1l1 基因的破坏会导致侧化缺陷（参见动物模型）。

▼ 动物模型

菲尔德等人（2011） 在小鼠 Pkd1l1 中发现了 ENU 诱导的隐性突变，该突变会导致左右图案缺陷。 由于纯合突变胚胎和相扑选手之间的形状相似，他们将这种突变命名为“rikishi”（rks）。 rks 突变是 Pkd1l1 基因中的 A 到 G 转变，导致 Pkd1l1 蛋白第二个 PKD 结构域中高度保守的 WDFGDGS 基序发生 asp441 到 gly（D441G） 取代。 基于同源性的分子模型预测该突变会破坏第二个 PKD 结构域的结构。 Pkd1l1 rks 突变体表现出严重的左右模式异常，其表型复制了 Pkd2 中 glu442 至甘氨酸（E442G） 突变纯合的小鼠胚胎中发现的异常。 Pkd1l1 rks 和 Pkd2 E442G 突变均导致 15.5 dpc 之前的胚胎致死，右肺异构发生率高，胃和心脏不对称随机化，流出道缺陷以及淋巴结和侧板不对称基因表达。 Pkd1l1 rks 和 Pkd2 E442G 突变体均具有正常的节点大小、长度和形态以及正常的纤毛数量和运动性。

格莱姆斯等人（2016） 发现通过靶向突变（tm1） 功能性敲除小鼠 Pkd1l1 表达会导致与 Pkd1l1 rks/rks 小鼠不同的表型。 rks 突变的纯合性在胚胎阶段是致命的，但有一部分 Pkd1l1 tm1/tm1 小鼠存活至成年。 两种突变均导致心脏和胃的随机偏侧性，但 Pkd1l1 rks/rks 胚胎表现出右肺异构，而大多数 Pkd1l1 tm1/tm1 胚胎表现出左肺异构。 Pkd1l1 rks/rks 小鼠在侧板中胚层缺乏 Nodal 级联基因表达，而 Pkd1l1 tm1/tm1 小鼠则显示出较强的双侧 Nodal 级联基因表达。 这两种突变都不会改变睫状体的结构、功能或旋转运动。 格莱姆斯等人（2016） 假设 PKD1L1 抑制节点中的 PKD2，并且节点流仅缓解左侧的这种抑制，激活 PKD2 并启动信号级联，导致左侧 NODAL 活动。