裸神经发育蛋白 1-L样 1； NDEL1

类裸蛋白；NUDEL
内切寡肽酶 A；EOPA

HGNC 批准的基因符号：NDEL1

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:8,435,883-8,472,743（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Niethammer 等人使用小鼠 Lis1（PAFAH1B1；601545）作为酵母 2 杂交筛选中的诱饵（2000）从人胎脑 cDNA 文库中克隆了 NUDEL。推导的蛋白质含有345个氨基酸，计算分子量为38.4 kD。它具有一个卷曲螺旋基序（残基 19 至 201），后面是酪蛋白激酶 II（参见 115440）、蛋白激酶 C（参见 176960）或 CDK5（123831）的几个潜在磷酸化位点。NUDEL 与小鼠和人类 NUDE 蛋白具有约 50% 的同一性。小鼠组织的蛋白质印迹分析显示 Nudel 在大脑和睾丸中表达丰富，而在心脏、肝脏、肾脏和骨骼肌中表达较低。在分级分离的大鼠大脑中，Nudel 和 Lis1 均被发现存在于富含突触后密度蛋白的级分中。对胚胎第 18 天小鼠大脑切片的免疫染色显示，正在发育的大脑皮层中间区的迁移神经元和丘脑皮层轴突以及其他几个正在发育的大脑区域都有染色。在 COS-7 细胞中，内源性 Lis1 和 Nudel 共定位于细胞核附近的中心体样结构，并且在间期微管阵列的中心突出。在胚胎大鼠海马神经元中，Nudel 在中心体和生长锥中很突出。

Yan 等人使用蛋白质印迹分析（2003）在几种人类细胞系中检测到表观分子质量约为 40 kD 的 NUDEL。对小鼠组织的蛋白质印迹分析发现，大脑中的表达量最高，心脏、骨骼肌和肺中的表达量低得多，而在其他检查组织中几乎没有表达。

林等人（2005）从人类颞叶皮层 cDNA 文库中克隆了 NUDEL。他们确定 NUDEL 与寡肽内切酶 A 相同，后者是一种硫醇激活的肽酶，参与许多生物活性肽的转化或失活。

▼ 基因功能

使用酵母 2 杂交检测，Niethammer 等人（2000）发现只有全长 LIS1 才能与 NUDEL 相互作用。他们还从外源表达两种蛋白的 COS-7 细胞和小鼠脑裂解物中共免疫沉淀 LIS1 和 NUDEL。在大鼠脑提取物或纯化蛋白质制剂的 GST Pull-down 实验中，GST-NUDEL 与细胞质动力蛋白中间链、重链和轻链中间链相互作用（参见 600112）。小鼠 Lis1 在 COS-7 细胞中的过度表达导致转染的 NUDEL 重新分布。生化和突变分析表明，NUDEL 在 3 个位点被 CDK5 磷酸化。磷酸化缺失的 NUDEL 突变体的过度表达或 CDK5 的抑制会在大鼠大脑皮层神经元中产生神经炎性肿胀。

严等人（2003）发现NUDEL在人类细胞的细胞周期M期的丝氨酸/苏氨酸磷酸化基序上被磷酸化。一部分 NUDEL 在间期与中心体强烈结合，并在早期 M 期定位于有丝分裂纺锤体。Yan 等人使用磷酸化缺陷的 NUDEL 突变体（2003）证实磷酸化调节NUDEL的细胞周期依赖性分布。此外，磷酸化的NUDEL或磷酸化模拟突变体更有效地结合PAFAH1B1。无法与 PAFAH1B1 结合的突变体会损害动力蛋白的向极运动，以及动力蛋白介导的动粒蛋白沿微管向纺锤体极的转移，从而导致有丝分裂中纺锤体检查点的失活。严等人。

Ozeki 等人使用酵母 2 杂交测定法（2003）发现 DISC1（605210）与人脑 NUDEL 相互作用。他们还发现，与精神分裂症相关的 DISC1 形式（其 C 末端有 257 个残基截短）不会与 NUDEL 相互作用。

通过分析小鼠蛋白质的晶体结构，Tarricone 等人（2004）确定 Lis1 同型二聚体与 Pafah1b2（602508）或 Ndel1 的同型二聚体结合形成四聚体。Ndel1 与 Pafah1b2 同二聚体竞争 Lis1，但相互作用很复杂，并且需要 Lis1 的 N 端和 C 端结构域。数据表明，当 Lis1 分子从与乙酰水解酶的复合物转变为与 Ndel1 的复合物时，会发生重大构象变化。

林等人（2005）证明重组 NUDEL 可以水解各种大小和序列的生物活性肽。NUDEL 具有广泛的底物特异性，可裂解缓激肽的 phe5-ser6 键（参见 113503）、强啡肽 A 的 leu5-arg6 键（131340）和神经降压素的 arg9-arg10 键（162650）。二硫醇苏糖醇可增强活性，而硫醇反应性化合物则可抑制活性。NUDEL 的催化 cys273 突变为丙氨酸使该酶失活。大鼠脑细胞质的凝胶过滤层析表明活性蛋白是单体的。林等人（2005）指出NUDEL的催化半胱氨酸靠近DISC1结合位点，他们证明DISC1是体外重组NUDEL寡肽酶活性的非竞争性抑制剂。

Shu 等人对培养细胞系和小鼠胚胎第 15 天皮层神经元使用 RNA 干扰（RNAi）（2004）确定 Ndel1 通过促进 Lis1 和动力蛋白之间的相互作用来调节动力蛋白活性。发育中的新皮质中 Ndel1、Lis1 或动力蛋白功能的丧失会损害神经元定位并导致中心体和细胞核的解偶联。Lis1的过表达部分挽救了Ndel1 RNAi引起的定位缺陷，但不能挽救动力蛋白RNAi引起的定位缺陷，而Ndel1过表达并不能挽救Lis1 RNAi诱导的表型。舒等人（2004）得出结论，NDEL1 与 LIS1 相互作用以维持动力蛋白的功能，进而影响微管组织、核易位和神经元定位。

丰冈等人（2005）将微管切断蛋白 KATNA1（606696）鉴定为 NDEL1 的分子靶点。Cdk5（123831）对 Ndel1 的磷酸化促进了 Ndel1 和 Katna1 之间的相互作用，表明磷酸化的 NDEL1 可能调节 KATNA1 的分布。Katna1 在 Ndel1 缺失小鼠胚胎成纤维细胞核中的异常积累支持了 NDEL1 在 KATNA1 调节中的重要作用。迁移神经元中 NDEL1 完全缺失或显性失活 Katna1 突变体的表达导致迁移缺陷和核中心体距离延长。丰冈等人（2005）表明 NDEL1 可能对于有丝分裂细胞分裂和神经元迁移至关重要，不仅通过调节细胞质动力蛋白功能，还通过调节 KATNA1 定位和功能。

沉等人（2008）表明 Nudel 与 Cdc42gap（ARHGAP1; 602732）共定位于迁移的 NIH3T3 小鼠成纤维细胞的前缘。Nudel 的这种定位需要 Erk1（MAPK3; 601795）/Erk2（MAPK1; 176948）磷酸化。沉等人（2008）发现 Nudel 与 Cdc42（116952）竞争结合 Cdc42gap。因此，Nudel 以剂量依赖性方式抑制 Cdc42gap 介导的 Cdc42 失活。通过 RNA 干扰或不可磷酸化 Nudel 突变体的过度表达来消除 Nudel，会消除 Cdc42 激活和细胞迁移。沉等人（2008）得出结论，NUDEL 通过将 CDC42GAP 隔离在前沿以稳定活性 CDC42 以响应细胞外刺激，从而促进细胞迁移。

伯迪克等人（2008）指出 NDE1（609449）是 NDEL1 的同源物，也与 DISC1 结合。从胚胎（E）第 14 天到成年期，NDE1 在大鼠大脑皮层中以恒定水平表达，而 NDEL1 表达显示随时间的增加，在出生后第 7 天达到峰值。对 DISC1 基因中的 ser704 到 cys（S704C）多态性的进一步研究表明，NDE1 与 ser704 的结合更强，而 NDEL1 与 cys704 的结合更强。研究结果表明这 3 种蛋白质之间存在相互作用，NDEL1 和 NDE1 之间可能与 DISC1 竞争性结合。

Mori 等人使用培养的小鼠神经元（2009）表明非典型蛋白激酶 C（aPKC；参见 176982）、Aurora A（AURKA；603072）和 Ndel1 在神经突延伸过程中调节微管组织的途径中发挥作用。aPKC 苏氨酸磷酸化 Aurora A，增强与 Tpx2（605917）的相互作用并促进神经突小丘处 Aurora A 的激活。然后 Aurora A 丝氨酸磷酸化并招募 Ndel1。aPKC、Aurora A 或 Tpx2 的抑制，或 Ndel1 的破坏，严重损害神经突延伸，并且这种损害伴随着微管组织中心发出微管的频率减少。森等人（2009）得出结论，aPKC、Aurora A 和 NDEL1 构成神经突延伸过程中微管重塑的信号通路。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 NUDEL 基因测绘到 17 号染色体（sts-N53016）。