芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症; AADCD

• AADC 缺乏
• 多巴脱羧酶缺乏
• DDC 缺乏

▼ 描述

芳香族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD） 是神经递质代谢中的一种常染色体隐性先天性缺陷，可导致血清素和儿茶酚胺联合缺乏（Abeling 等，2000）。该疾病的临床特征是植物人症状、眼科危象、肌张力障碍和严重的神经功能障碍，通常始于婴儿期或儿童期（Brun 等人总结，2010）。

▼ 临床特征

Hyland 和 Clayton（1990） 以及 Hyland 等人（1992） 报道了由表亲父母所生的男性同卵双胞胎，他们在 2 个月大时出现严重肌张力减退和阵发性运动，包括哭泣、随后伸展手臂和腿、眼部危象和发绀。他们还偶尔表现出四肢的舞蹈手足徐动动作。随后，观察到体温调节缺陷和体位性低血压。实验室分析显示，脑脊液中高香草酸（HVA） 和 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA） 的浓度大大降低，全血血清素和血浆儿茶酚胺也降低。L-DOPA、5-羟色氨酸（5HTP） 和 3-甲氧基酪氨酸的尿液排泄量显着升高，所有这些都发生在生化途径中的 AADC 步骤之前。研究结果表明，中枢和周围神经系统中的血清素和多巴胺合成均受到影响，这与 AADC 缺乏一致。血浆和肝组织中的 AADC 酶活性严重降低（对照的 1%）。使用单胺氧化酶抑制剂、多巴胺激动剂和吡哆醇进行治疗后，语气和运动得到显着改善。父母没有症状，但生化特征与其 AADC 缺陷杂合子一致。吡哆醇显着改善语气和动作。父母没有症状，但生化特征与其 AADC 缺陷杂合子一致。吡哆醇显着改善语气和动作。父母没有症状，但生化特征与其 AADC 缺陷杂合子一致。

马勒等人（1997） 报道了一名由近亲父母出生的伊朗患者，该患者在婴儿期出现肌张力减退、阵发性无法安抚的哭泣、眼睛“向后翻”、四肢伸展和体温不稳定等症状。5 岁时，他出现严重发育迟缓、严重肌张力减退、四肢肌张力增加、腱反射和足底伸肌反应灵敏。自发动作呈舞蹈手足徐动状，出汗增多。脑脊液、血液和尿液分析以及 AADC 酶活性低，与 AADC 缺乏一致。科伦克等人（1997） 报道了一名德国 AADC 患者，其父母无关。临床表型和实验室检查结果与之前报道的病例相似。科伦克等人（1997） 和 Maller 等人。

阿贝林等人（1998） 报道了一名患有 AADC 缺陷的荷兰女孩，尽管她仍然表现出精神运动迟缓和伴有眼科危象的特征性高渗发作，但她的临床表型较轻。脑脊液显示 5-HIAA 和 HVA 降低，尿液显示 5-HIAA、香草扁桃酸（VMA） 和去甲肾上腺素降低，L-DOPA 升高，但多巴胺和 HVA 升高，这些在酶缺陷的基础上本应降低。血浆 AADC 活性检测不到。阿贝林等人（1998） 认为 AADC 缺陷仅限于脑室。在检查几位 AADC 患者时，包括 Abeling 等人报告的患者（1998），阿贝林等人（2000）发现所有患者都有多巴胺尿过多，并且在服用左旋多巴后，多巴胺尿增多。HVA 也增加了。作者指出，多巴胺是由 AADC 的肾脏形式在肾脏中产生的，AADC 存在于近端肾小管中并参与肾脏对钠的处理。在 AADC 缺乏的患者中，这些肾细胞接收的积累底物 L-DOPA 量增加，迅速转化为多巴胺和 HVA。

斯沃博达等人（2003）回顾了 11 名 AADC 缺乏症患者的临床表型，其中包括 4 名先前报道的患者。新生儿症状包括喂养不良、嗜睡、下垂、体温过低和低血压。所有患者均表现出间歇性眼球运动异常、躯干肌张力低下、肢体肌张力亢进和随意运动受损。大多数人还表现出情绪不稳定和易怒。其他特征包括肌阵挛、肌张力障碍、阵发性出汗和胃肠道问题，如反流病、便秘和腹泻。功能性临床结果较差。

布伦等人（2010）回顾了78例AADC缺乏症患者的临床病程，其中32例是首次报告的患者。大多数（96%）在婴儿期或儿童期有症状证据，包括肌张力低下（95%）、眼科危机（86%）和发育迟缓（63%）。6 名患者的这种疾病在青春期或成年期变得明显。其他更多变化的特征包括自主神经症状，例如出汗过多或体温不稳定、进食或言语困难，以及运动障碍，包括运动功能减退、肌张力障碍、手足徐动症和舞蹈症。许多人有失眠和烦躁的症状，49 人有运动或智力障碍。实验室数据一致显示，脑脊液中高香草酸、5-羟基吲哚酸和 3-甲氧基-4-羟基苯酚乙二醇水平较低，而 3-O-甲基-L-DOPA、L-DOPA、和5-羟基色氨酸。少数病例中发现尿香草酸。测量时，血浆 AADC 活性较低或不存在。约24%的患者脑部MRI异常，表现为脑萎缩、白质退行性改变、胼胝体变薄或脑白质营养不良样模式。

蒙蒂奥利等人（2019）报道了一名5岁男孩，自出生以来就有波动性眼睑下垂病史、早发性肌张力低下、疲劳、警觉性波动、轻度精神运动迟缓和语言障碍。2岁时，他出现了眼科危机和上肢肌张力障碍。脑脊液分析显示高香草酸和 5-羟基吲哚乙酸含量较低，3-O-甲基多巴和 5-HTP 升高。左旋多巴/卡比多巴可改善眼睑下垂和眼部危象，透皮罗替戈汀可改善疲劳和神经症状波动。5 岁时，他出现上睑下垂、偶发性眼科危机（无其他运动异常）、轻度整体发育迟缓、严重的表达性语言障碍和行为异常。

▼ 生化特征

Verbeek 等人（2007） 描述了使用其两种底物 5-羟基色氨酸（5-HTP） 和 3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA） 来测定血浆 AADC 酶活性。他们发现，以 L-DOPA 为底物时，对照血浆中的 AADC 酶活性平均比以 5-HTP 为底物时高 8 至 12 倍。AADC 的两种底物竞争相同的酶活性位点，导致 AADC 缺陷患者的残留酶活性同样降低。在 AADC 缺陷的患者中，针对两种底物的酶活性同样降低，CSF 中 HVA、5-HIAA 和 MHPG 的浓度也同样降低，而杂合子的 AADC 活性水平处于中等水平。这些酶和测定可以在血液上进行。

▼ 诊断

在 AADC 缺乏症的临床和分子回顾中，Himmelreich 等人（2019） 指出，AADC 缺乏症的诊断应基于 3 种诊断方式中的 2 种的阳性发现：血浆 AADC 酶活性、DDC 基因的分子检测和/或 CSF 神经递质代谢物。希梅尔赖希等人（2019） 指出，如果可能的话，应进行所有 3 项检测，但如果血浆和脑脊液研究呈阳性且分子检测待定，则不应延迟开始治疗。

布伦南斯图尔等人（2020） 建立了一种气相色谱-质谱法对尿液中的香草乳酸（VLA） 和香草扁桃酸（VMA） 进行半定量测量，并测试了这些测量在 AADC 缺乏症诊断中的适用性。对 10,095 名对照者和 14 名 AADC 缺乏症患者的尿液样本进行检测表明，VLA 浓度与年龄呈负相关，而 VMA 随年龄变化稳定。对照组的平均 VLA/VMA 比率为 0.07（范围，0.0-23.24），患者的平均 VLA/VMA 比率为 23.16（范围，0.97-74.1）。VLA/VMA 比率被发现与年龄有关，Brennenstuhl 等人（2020）提出了 3 个年龄组中与年龄相关的正常临界值：0-1 岁个体的临界值为 8，1-10 岁个体的临界值为 6，0 为临界值。10岁以上的人为8。有了这些与年龄相关的正常值，VLA/VMA 比值对于 AADC 缺乏症的诊断高度敏感。就个体而言，VMA 和 VLA 尿浓度不足以识别 AADC 缺乏症患者。布伦南斯图尔等人（2020） 的结论是，VLA/VMA 比值是诊断 AADC 缺乏症的可靠参数。

布尔利纳等人（2021） 开发了一种新生儿筛查 AADC 缺乏症的方法，通过使用流动注射分析串联质谱法测量干血斑（DBS） 中的 3-O-甲基多巴（3-OMD），并以 13C 标记的酪氨酸作为内标。作者表示，由于 13C 标记的酪氨酸已被用作新生儿筛查测定中的标准试剂，这代表了先前提出的使用氘化 3-OMD 作为内标的方法的简化。对于那些超出第一层 3-OMD 测量设定截止值的 DBS 测量值，使用第二层测试通过 LC-MS/MS 测量 3-OMD。该检测显示变异系数较低（小于 15%），并在 1,000 名健康新生儿、100 名健康对照受试者、81 名接受 L-DOPA 治疗的患者，以及一名 25 岁的 AADC 缺乏症患者。经过验证后，该检测被纳入意大利东北部地区扩大的新生儿筛查计划。筛查计划的 21,867 个样本中未发现受影响的新生儿；然而，1 名婴儿因母亲左旋多巴治疗而出现假阳性结果。

▼ 临床管理

药物治疗

庞斯等人（2004） 指出，AADC 缺乏症的临床治疗通常涉及维生素 B6、多巴胺激动剂和 MAO 抑制剂，以增强单胺能传递。在评估一组 AADC 患者的治疗反应时，作者发现了 2 个主要组：一组有 5 名男性，对治疗有反应并取得了发育进展；另一组有 5 名女性和 1 名男性，对治疗反应不佳，经常出现药物引起的运动障碍。研究结果表明单胺能系统存在性别差异，女性更依赖多巴胺系统。

治疗的目的是纠正神经递质异常，尤其是血清素和儿茶酚胺的异常。有些可能对左旋多巴有反应。布伦等人（2010） 报道了 15 名病情相对较轻的患者，在吡哆醇（B6）/磷酸吡哆醛、多巴胺激动剂和单胺氧化酶 B 抑制剂联合治疗后病情有所改善。然而，作者指出，药物治疗选择有限，在许多情况下没有益处，而且预后不确定。

基因治疗

胡等人（2012） 将 AAV 载体介导的人类 AADC 基因（AAV2-hAADC） 基因转移到 4 名来自台湾、患有 AADC 缺陷的 4 至 6 岁患者的双侧壳核中。所有患者均卧床不起，无法控制头部且无法说话。所有患者的运动表现均有所改善。一名患者在基因转移后 16 个月能够站立，另外 3 名患者在基因转移后 6 至 15 个月实现支撑坐。所有患者均在基因转移后约 1 个月出现舞蹈症运动障碍；随着运动障碍的解决，运动能力开始发展。6 个月后，3 名患者的正电子发射断层扫描（PET） 显示壳核对氟多巴（AADC 的示踪剂）的摄取增加。脑脊液分析显示基因转移后多巴胺和血清素水平增加。胡等人。

为了确定 AAV2-hAADC 缺陷患者的壳内注射的有效性和安全性，Chien 等人（2017） 对 10 名患者进行了一项开放标签 1/2 期试验（手术时中位年龄 2.71 岁）。钱等人（2017） 在基线以及基因治疗后 3、6、9 和 12 个月对患者进行评估，此后每 6 个月评估一次，持续一年。所有患者都耐受手术和载体注射。主要疗效结果是基因治疗后 12 个月，皮博迪发育运动量表（PDMS-2） 评分增加超过 10 分，并且脑脊液中高香草酸（HVA） 或 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA） 浓度增加。所有患者均达到主要疗效终点：基因治疗 12 个月后，PDMS-2 评分中位数增加 62 分，HVA 浓度中位数为 25 nmol/L；然而，5-HIAA 浓度没有显着变化。总共报告了 101 起不良事件，最常见的是发热（16%） 和口面部运动障碍（10%）。6 名患者发生 12 起严重不良事件，包括 1 起死亡（因乙型流感感染导致的与治疗无关的脑炎）、1 起危及生命的发热以及 10 起导致入院的事件。所有患者都出现了短暂的基因治疗后运动障碍，但用利培酮解决了。在 31 起与治疗相关的不良事件中，只有 1 起（患者 1）严重，并且没有导致入院或死亡。最常见的是发热（16%）和口面部运动障碍（10%）。6 名患者发生 12 起严重不良事件，包括 1 起死亡（因乙型流感感染导致的与治疗无关的脑炎）、1 起危及生命的发热以及 10 起导致入院的事件。所有患者都出现了短暂的基因治疗后运动障碍，但用利培酮解决了。在 31 起与治疗相关的不良事件中，只有 1 起（患者 1）严重，并且没有导致入院或死亡。最常见的是发热（16%）和口面部运动障碍（10%）。6 名患者发生 12 起严重不良事件，包括 1 起死亡（因乙型流感感染导致的与治疗无关的脑炎）、1 起危及生命的发热以及 10 起导致入院的事件。所有患者都出现了短暂的基因治疗后运动障碍，但用利培酮解决了。在 31 起与治疗相关的不良事件中，只有 1 起（患者 1）严重，并且没有导致入院或死亡。

小岛等人（2019） 对不同严重程度的老年患者（包括青少年）进行了一项开放标签 1/2 期研究。入组了 6 名患者：4 名男性（年龄 4、10、15 和 19 岁）和 1 名女性（12 岁），具有严重表型，无法自主运动或言语；1 名女性（5 岁），具有中度表型，可以在支撑下行走。这些患者的基因具有多样性。基因治疗后长达 2 年，所有患者的运动功能均得到显着改善。3 名重度表型患者能够在支撑下站立，1 名患者可以借助助行器行走。中度表型的患者可以跑步和骑自行车，并且精神功能也有所改善，能够流利地交谈和进行简单的算术。所有患者的肌张力障碍均消失，眼科危象明显减轻。患者表现出短暂的舞蹈运动障碍长达数月，但未观察到由媒介引起的不良事件。PET 显示双侧壳核中氟-Lm-酪氨酸（FMT） 的摄取增加。

▼ 分子遗传学

Chang 等人在 6 名 AADC 缺乏症患者中进行了研究（1998） 在 AADC 基因中发现了 6 个点突变（107930.0001-107930.0006）。4 名患者为纯合子，2 名患者为复合杂合子。

Hyland 等人首次报道了患有 AADC 缺陷的阿拉伯裔同卵双胞胎男孩（1992），庞斯等人（2004） 鉴定了 AADC 基因突变的纯合性（107930.0002）。

Brun 等人在 49 名经基因证实患有 AADC 缺陷的患者中（2010）报道了 AADC 基因的 24 种不同突变，其中包括 8 种新突变。剪接位点突变（IVS6+4A-T；107930.0007）是迄今为止最常见的突变，等位基因频率为 45%。所有携带 IVS6+4A-T 突变的患者均为中国人或台湾人，或居住在台湾。其他常见突变包括等位基因频率为 10% 的 S250F（107930.0002） 和等位基因频率为 8% 的 G102S（107930.0001）。

Montioli 等人在一名患有 AADC 缺乏症的 5 岁男孩中（2019） 鉴定了 AADC 基因中的复合杂合突变（A91V，107930.0005 和 C410G，107930.0008）。蒙蒂奥利等人（2019） 在大肠杆菌中表达 A91V 和 C410G AADC 同二聚体，发现两者均表现出 PLP 结合亲和力降低。此外，通过双载体原核表达策略构建的A91V/C410G异二聚体与任一突变同二聚体的催化活性相比显示出催化活性降低，表明潜在的负互补效应。

希梅尔赖希等人（2019）回顾了 DDC 位点特异性数据库（儿科神经递质疾病数据库，PNDdb）中报告的 79 个致病突变，其中包括 58 个错义突变、9 个剪接位点、6 个移码突变、1 个框内突变、3 个复合突变和 2 个无义突变。预计有 14 个突变会影响 DDC 蛋白的催化环，预计有 4 个突变会损害 PLP 结合，预计有 2 个同义突变会导致剪接异常。