ADP-核糖基化因子鸟嘌呤核苷酸交换因子 2； ARFGEF2

BREFELDIN A 抑制鸟嘌呤核苷酸交换蛋白 2；BIG2

HGNC 批准的基因符号：ARFGEF2

细胞遗传学位置：20q13.13 基因组坐标（GRCh38）：20:48,921,710-49,036,692（来自 NCBI）

十川等人（1999）从人类额叶皮层 cDNA 文库中分离出 BIG2。BIG2 编码 1,785 个氨基酸的蛋白质，其中包含其他 ADP-核糖基化因子（ARF）鸟嘌呤核苷酸交换蛋白特征的 Sec7 结构域。BIG2 与 BIG1 具有 74% 的整体氨基酸同一性，并且在 Sec7 结构域内具有 90% 的同一性。通过 Northern blot 分析，Tokawa 等人（1999）在胎盘、肺、心脏、大脑、肾脏和胰腺中检测到 9.4 kb BIG2 转录本。

通过 Northern blot 分析，Sheen 等人（2004）发现小鼠 Arfgef2 mRNA 水平在正在进行的神经元增殖和迁移的胚胎时期最高，通过原位杂交，他们发现 mRNA 广泛分布在整个胚胎中枢神经系统中。

▼ 基因功能

Tokawa 等人（1999）合成了 20-kD 重组 BIG2，可加速 ARF 与 GTP 的结合，并被 BFA 抑制。

辛等人（2004）发现 BIG2 蛋白是跨高尔基体网络的囊泡和膜转移所必需的。BFA 或显性失活 ARFGEF2 cDNA 对 BIG2 的抑制可降低体外细胞增殖，表明神经扩张存在细胞自主调节。BIG2 的抑制还通过阻止 E-钙粘蛋白（192090）和 β-连环蛋白（116806）等分子从高尔基体转运到细胞表面来扰乱它们的细胞内定位。研究结果表明，囊泡转移是人类大脑皮层发育过程中增殖和迁移的重要调节因子。

黑田等人（2007）表明，HepG2 细胞中 cAMP 升高会引起 PKA（参见 PRKACA；601639）催化的 BIG1 磷酸化和核积聚，但不会引起 BIG2。PKA 对 BIG1 或 BIG2 的磷酸化与 BIG1 或 BIG2 GEP 活性的降低相关，而 BIG1 或 BIG2 GEP 活性的降低可通过 PP1-γ 的去磷酸化来恢复（PPP1CC; 176914）。黑田等人（2007）得出结论，cAMP、PKA 和 PP1-γ 通过影响 BIG1 和 BIG2 的磷酸化状态来调节囊泡转移。

▼

使用体细胞杂交分析进行绘图，Tokawa 等人（1999）将 BIG2 基因定位到 20 号染色体。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性脑室周围异位伴小头畸形（ARPHM；608097）是一种严重的大脑皮层畸形，其特征是严重的发育迟缓和反复感染（Sheen 等，2003）。Sheen 等人通过对 2 个土耳其 ARPHM 家族以 10 cM 间隔进行初始全基因组筛查（2004）在 20q11.21-q13.2 上的单个基因座上鉴定出共有的纯合性，他们通过进一步的标记分析对其进行了改进。他们对最小连锁区域中的几个候选基因进行了测序，并在每个家族中鉴定出了 ARFGEF2 基因的纯合突变（605371.0001 和 605371.0002）。

Banne 等人在巴勒斯坦近亲家庭的 5 名患有脑室周围异位并伴有小头畸形的成员中进行了研究（2013）鉴定出 ARFGEF2 基因中的纯合突变（605371.0003）。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的。

▼ 等位基因变异体（3 个选定的示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变异体
ARFGEF2、GLU209LYS
该变异体以前的标题为 PERIVENTRICULAR HETEROTOPIA AND MICROCEPHALY，常染色体隐性，已根据 Lek 等人的报告重新分类（2016）。

Sheen 等人在患有常染色体隐性遗传性室周异位伴小头畸形（ARPHM；608097）的土耳其近亲家庭受影响成员中（2004）鉴定了 ARFGEF2 基因外显子 6 中的 625G-A 转变，产生非保守氨基酸取代，glu209 为 lys（E209K）。

莱克等人（2016）指出，ExAC 数据库中拉丁裔人群中 E209K 变体的等位基因频率很高（0.0121），表明它不具有致病性。

.0002 伴有小头畸形、常染色体隐性遗传的室周异位
ARFGEF2、PRO81GLN、VAL83LEU、249delA
在患有常染色体隐性遗传小头畸形的室周异位（608097）的土耳其近亲家庭的受影响成员中，Sheen 等人（2004）鉴定了 ARFGEF2 基因外显子 3 中的复杂纯合突变，由核苷酸取代 242C-A 和 247G-T 以及缺失 249delA 组成。这些核苷酸变化导致氨基酸 pro81 替换为 gln（P81Q），val83 替换为 leu（V83L），以及氨基酸残基 84 处的翻译移码，导致在 30 个额外的异常氨基酸后翻译过早终止。

.0003 伴有小头畸形的室周异位，常染色体隐性
ARFGEF2，IVS14DS，GA，+1
Banne 等人在巴勒斯坦近亲家庭的 5 名患有脑室周围异位并伴有小头畸形的家庭中（608097）进行了研究（2013）鉴定了 ARFGEF2 基因（c.1958+1G-A）内含子 14 中的纯合 G 到 A 转变，导致患者 cDNA 的 44 个核苷酸被消除。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（版本 132）数据库或内部数据库变体中。这些患者存在精神运动发育严重迟缓、小头畸形和与脑电图高度节律失常相关的婴儿惊厥，这与 West 综合征的临床诊断一致。脑部 MRI 显示脑室周围异位和胼胝体薄。没有其他器官系统受到影响。