痉挛性截瘫 4，常染色体显性遗传; SPG4

家族性痉挛性截瘫，常染色体显性遗传，2；FSP2

▼ 描述

遗传性痉挛性截瘫（SPG、HSP）是一组临床和遗传上多样化的遗传性疾病，其主要特征是进行性下肢痉挛和无力。SPG 根据遗传模式（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传）以及主要症状是否单独发生（“非复杂性”）或与其他神经系统异常（“复杂性”）一起发生进行分类。

纯 SPG4 是常染色体显性遗传 SPG 的最常见形式，占病例的 45%（Svenson 等，2001；Crippa 等，2006）。

有关常染色体显性痉挛性截瘫的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 SPG3A（182600）。

▼ 临床特征

Hazan 等人在 7 个法国家庭中的 5 个和 1 个荷兰大谱系中发现了常染色体显性家族性痉挛性截瘫（1994） 发现了与染色体 2p 上一个位点的连锁，他们将其称为 FSP2（也称为 SPG4）。这一发现将该疾病与常染色体显性痉挛性截瘫-3（182600） 区分开来，后者被定位于 14 号染色体。显示与 2p 相关的 6 个家族的发病年龄在家族内差异很大，平均发病年龄为 20 至 39 岁。因此，发病年龄可能不是常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的分类标准。在其中 2 个家族中观察到了对发病年龄的预期。

杜尔等人（1996）报道了 12 个患有与 2 号染色体上的 SPG4 位点相关的常染色体显性痉挛性截瘫的家族。发病年龄从婴儿期到 63 岁。该疾病在家庭中的临床表现包括不知道自己病情的无症状患者、步态痉挛但能够孤立行走的轻度受影响的患者以及坐轮椅的严重受影响的患者。杜尔等人（1996）评论了广泛的家庭内和家庭间的临床差异。

尼尔森等人（1998） 评估了 5 个患有 2p 相关纯痉挛性截瘫的家庭。在 2 个家庭中，一些受影响的成员出现非进行性“先天性”痉挛性截瘫，而其他家庭则出现成人发病的进行性痉挛性截瘫。在这 5 个家庭的 63 名高危成员中，有 47% 的人将腰痛报告为晚期症状。脑部和全脊髓 MRI 未发现明显异常。尼尔森等人（1998） 得出结论，SPG4 是一种表型异质性疾病，其特征是家族间和家族内的变异。

南斯等人（1998） 发现 4 个痉挛性截瘫家族的临床特征存在显着差异，且与 2 号染色体标记相关。在一些受试者中仅观察到轻微的神经系统体征。Boustany 等人之前曾描述过 1 个家族的临床特征（1987）。发病年龄一般为三至五，平均发病年龄为35岁（范围5至61岁）。所有明显受影响的患者都有剪刀步态，并且在所有接受检查的患者中至少发现以下两种情况：足底伸肌反应、膝关节和踝关节反射增强、张力增强、肌肉痉挛或腿部抽筋。部分但并非全部患者存在尿急或其他与神经源性膀胱相关的症状、腿部无力和振动感下降。

伯恩等人（1997, 1998） 提出了一个患有常染色体显性遗传性痉挛性截瘫和特定形式的认知障碍的家族，该家族与 2 号染色体上的 SPG4 基因座存在连锁。该家族的认知障碍模式主要以视觉空间功能缺陷为特征。功能障碍表现为难以执行新任务、健忘、空间知觉差以及视觉运动协调受损。通过单倍型分析，在一个 57 岁的个体中发现了突变基因的存在，该个体具有相同的认知障碍模式，但没有痉挛性截瘫。此外，6 名患有该疾病单倍型的个体神经系统和神经心理学检查均正常。所有 6 例患者均低于家族中的最大发病年龄，即 60 岁。

里德等人（1999） 对来自 4 个威尔士血统家庭的 35 名个体进行了调查，其中 22 人患有“纯粹的”遗传性痉挛性截瘫，以确定是否存在亚临床认知障碍。他们发现，与对照组相比，受影响个体的简易精神状态检查（MMSE）分数显着下降。为了评估较低的 MMSE 分数是否仅限于 50 岁以上的受试者，将 50 岁或以下受影响受试者的分数与对照组的分数进行了比较。分数仍然存在显着差异。其中一个家族与 2 号染色体基因座连锁，而另外 2 个家族则与当时已知的任何一个基因座均无连锁。这2组的结果没有显着差异。

麦克莫纳格尔等人（2000）比较了几个具有 SPG4 基因突变的家族和几个没有 SPG4 突变的家族中常染色体显性遗传性痉挛性轻瘫的表型表达。在突变阳性组中，发病年龄较晚，残疾评分较高，疾病进展较快，轮椅使用较多（40.9% vs 突变排除组4.8%），下肢异常振动感觉较多（68.2% vs 19%），无症状个体较少（18.2% vs 42.9%）。痴呆症在突变阳性组中更为普遍。麦克莫纳格尔等人（2000） 强调认知障碍是 SPG4 突变的一个特征。

怀特等人（2000） 报道了一名患有家族性 SPG4 的患者，患有临床痴呆。死后神经病理学检查显示海马中存在神经元丢失和 tau（MAPT；157140）免疫反应性神经原纤维缠结，边缘区和新皮质中存在 tau 免疫反应性气球细胞。路易体存在于黑质中。怀特等人（2000） 表明这些发现证实了痴呆与 SPG4 之间的关联。

麦克莫纳格尔等人（2004） 使用多种认知功能测量方法来评估来自 3 个家庭的 11 名患者，其中 SPG4 通过遗传分析或连锁得到证实。SPG4 患者在剑桥认知考试（CAMCOG） 中的得分显着较低（平均得分为 73.5，而对照组的平均得分为 91.7）。大约 3 年后，患者的平均评分降至 64.4，而平均控制评分略有下降至 90.8。SPG4 患者在注意力、语言表达、记忆和抽象方面存在缺陷。行为评估发现 SPG4 患者表现出激越、攻击性、冷漠、易怒、抑郁和去抑制。考虑到年龄，McMonagle 等人（2004） 得出结论，SPG4 患者认知功能的微妙变化可能在 40 岁后开始，并在 60 岁后出现更严重的下降。

奥尔拉基奥等人（2004） 报道了来自苏格兰南部 9 个家庭的 32 名 SPG4 患者。发病年龄从11岁到53岁不等。除了遗传性痉挛性截瘫的典型特征外，32 名患者中有 2 名患有智力障碍，另外 2 名患者有胼胝体薄和小脑萎缩。所有受影响的成员都有相同的 SPG4 基因突变（604277.0014），单倍型分析表明存在创始人效应。

奥尔拉基奥等人（2004） 报道了一个意大利大家庭，其中所有 16 名患有 SPG4 的成员也都患有桥小脑角先天性​​蛛网膜囊肿，大小从 21 到 31 毫米不等。六名患者还患有智力障碍。遗传分析证实了 SPG4 基因的突变。

麦克德莫特等人（2006） 报道了一名 SPG4 患者，他在十几岁时出现行走困难，并在 20 多岁时步态恶化；35 岁时，他开始依赖轮椅。后来，他出现上肢僵硬、膀胱功能障碍、构音障碍和吞咽困难。40多岁时，他出现呼吸功能不全和下肢远端肌肉萎缩。分子分析发现 SPG4 基因存在突变（S445R；604277.0021）。延髓和呼吸系统受累以及下运动神经元变性的发现扩大了与 SPG4 基因突变相关的表型。

奥尔拉基奥等人（2008）报道了一个4代意大利大家庭通过遗传分析证实了SPG4。下肢和上肢症状的平均发病年龄分别为 17.5 岁和 18.8 岁。人们对跨越 4 代人的遗传预期有一个普遍的印象。所有受影响的个体都有下肢痉挛和锥体束症状，例如反射亢进、伸肌足底反应或两者兼而有之，以及高弓足。所有患者的手部内在肌肉也较弱，其中与鱼际隆起最相关的严重肌萎缩。据报道，有五名患者出现腓骨肌肉萎缩，其中许多人使用拐杖。其他相关特征包括振动感觉受损和认知功能障碍。除 1 名患者外，所有患者均患有颞叶癫痫，并伴有与海马硬化相关的部分复杂性癫痫发作。

墨菲等人（2009） 报道了一个家族，其中 12 名成员由于 SPG4 基因中的外显子 17 缺失而患有 SPG4（Beetz 等，2007）。为期 7 年的认知评估发现，所有 4 名 60 岁以上患者均出现轻度至中度认知能力下降。两名年龄分别为 48 岁和 40 岁的年轻患者患有轻度认知障碍。该家族的遗传分析很不寻常，因为 4 名 SPG4 缺失的患者还携带 NIPA1 基因（608145） 的微缺失，从而导致 SPG6（600363）；这 4 人中只有 2 人有认知障碍。5 名仅 SPG4 缺失的患者存在认知障碍，其中 2 名患者没有 SPG 的临床症状。另一位仅具有​​ NIPA1 微缺失的家庭成员在 57 岁时缺乏 SPG 或认知障碍的临床症状。 Murphy 等人（2009） 得出结论，SPG4 与认知能力下降有关，而 SPG6 微缺失在该家族中不具有临床表型。先证者的尸检显示，先证者既有基因缺失，也有 SPG 和认知障碍，结果显示脊髓明显萎缩，皮质脊髓束变性，浅表海绵质增生，新皮质和白质有广泛的泛素阳性包涵体。

▼

Hazan 等人在 5 个法国家庭和 1 个患有常染色体显性痉挛性截瘫的荷兰大谱系中进行了绘图（1994） 在 2p24-p21 区域发现连锁标记。对重组事件和多点连锁的分析将这种形式的疾病置于 D2S400 和 D2S367 位点两侧的 4 cM 间隔内。Hentati 等人在 4 个北美白人家庭和 1 个来自突尼斯的家庭中（1994） 在 4 个家族中发现晚发 SPG 与染色体 2p 上的 DNA 标记存在关联。Sack 等人之前曾报道过 2 号染色体连锁家族成员的病理结果（1978）。

斯科特等人（1997） 检查了 11 个患有常染色体显性“无并发症”家族性痉挛性截瘫的白种人谱系，以了解其与先前确定的 2p、14q（SPG3A） 和 15q（SPG6; 600363） 上的位点的连锁。所有家庭的 15q 染色体均被排除。5 个家族显示出与 2p 连锁的证据，1 个家族与 14q 连锁，5 个家族仍不确定。重组事件将 D2S352 和 D2S367 之间的 2p 最小候选区域减少到 3-cM 间隔，并支持之前报告的 14q 7-cM 最小候选区域。发病年龄差异很大，这表明 SPG 亚型根据遗传来定义比根据发病年龄更合适。亲子对发病年龄的比较表明了预期，中位差异为 9.0 岁（p 小于 0.0001）。

▼ 分子遗传学

Hazan 等人（1999） 对 14 个患有痉挛性截瘫的家庭中每一个家庭中的 1 个个体和 6 个对照个体的整个 spastin 开放解读码组的重叠 cDNA 片段进行了扩增和测序。利用这项技术，他们鉴定了 5 个家族（604277.0001-604277.0005） 中 SPG4 的杂合突变。来自瑞士同一地区的三名不相关的受影响个体因 SPAST 内含子 15（604277.0005） 的受体剪接位点突变而呈杂合子。

丰克内希滕等人（2000） 分析了 87 名患有常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的无关患者的 DNA，并检测到分布在 SPAST 基因编码区的 34 个新突变（参见例如 604277.0007-604277.0008）。他们发现了错义（28%）、无义（15%）和剪接位点（26.5%）突变以及缺失（23%）和插入（7.5%）。平均发病年龄为 29 +/- 17 ，范围为 0 至 74 岁。患者之间的疾病严重程度差异很大，晚发组的疾病进展实际上更快。外显率具有年龄依赖性，并且即使在老年突变携带者中也是不完全的（40 年后为 85%）。238 名突变携带者中，6% 没有症状，而 20% 的携带者不知道自己有症状。

斯文森等人（2001） 指出，4 型纯遗传性痉挛性截瘫是常染色体显性遗传性 SPG 的最常见形式。他们筛选了 15 个家族中与 SPG4 基因座连锁的 SPAST 基因突变，并鉴定了 11 个突变，其中 10 个是新突变（参见例如 604277.0011-604277.0012）。Meijer 等人在 76 名患有遗传性痉挛性截瘫的无关个体中，发现了 15 名（2002） 鉴定了 SPG4 基因中的 5 个先前报道的突变和 8 个新突变。

斯文森等人（2004） 鉴定了 SPG4 基因中的 2 个罕见多态性：ser44 变为 leu（S44L; 604277.0015） 和 pro45 变为 gln（P45Q; 604277.0017）。在4个SPG4家族的受影响成员中，除了引起疾病的SPG4突变（参见例如604277.0016；604277.0018）之外，S44L或P45Q多态性的存在导致发病年龄较早。斯文森等人（2004） 得出结论，S44L 和 P45Q 多态性虽然单独是良性的，但当与另一个 SPG4 突变一起存在时，会改变 SPG4 表型。

德皮安等人（2006） 在 146 名不相关的欧洲进行性痉挛性截瘫患者中，有 18 名（12%） 发现了 SPG4 基因的 19 种不同突变。大多数患者没有这种疾病的家族史。

Crippa 等人在 50 名无血缘关系的意大利纯遗传性痉挛性截瘫（HSP） 患者中，有 13 名（26%） 患者（2006） 鉴定了 SPG4 基因中的 12 种不同突变，其中包括 8 种新突变。分析的所有 5 个家族病例均携带 SPG4 突变，证实最常见的常染色体显性 HSP 是由该基因突变引起的。45 名散发患者中有 8 名（18%） 存在 SPG4 突变。在另外 10 名患有复杂 HSP 的患者中未发现突变。没有观察到基因型-表型相关性。

Depienne 等人在 121 名常染色体显性 SPG 先证者中，有 24 名（20%） 的 SPG4 基因突变未通过 DHPLC 检测到（2007） 使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 鉴定了 SPG4 基因中 16 个不同的杂合外显子缺失。缺失的大小范围从 1 个外显子到整个编码序列。具有缺失的患者表现出与具有点突变的患者相似的临床表型，但发病年龄较早。研究结果证实，SPG4 的单倍体不足是常染色体显性 SPG 的主要原因，并且外显子缺失占突变阴性 SPG4 患者的很大一部分，这证明了在适当的临床情况下纳入基因剂量研究的合理性。德皮安等人。

Beetz 等人使用 MLPA 分析（2007） 在与该区域有联系的 8 个家庭中的 7 个中发现了 SPG4 基因的部分缺失，但突变筛查并未发现突变。Lindsey等人此前曾报道过这些家庭（2000），麦克莫纳格尔等人（2000），Meijer 等人（2002）和斯文森等人（2001）。研究结果表明，SPG4 中的大基因组缺失并不罕见，应该成为常染色体显性 SPG 检查的一部分。

米特内-内托等人。Starling 等人（2007） 在患有痉挛性截瘫的巴西大型亲属的受影响个体中发现了 SPG4 基因（604277.0022） 外显子 10 至 12 的杂合串联重复，最初由 Starling 等人报道（2002）。在这个家庭中，斯塔林等人（2002） 指出有 24 名男性受影响，只有 1 名女性受影响，但排除了 X 连锁遗传。作者发现与 SPG4 基因座有很强的连锁性，但在 SPG4 基因的编码区没有发现突变。Mitne-Neto 等人的结果（2007）从而证实了SPG4的诊断。在后一份报告发布时，30 名突变携带者中有 12 人没有临床症状。在这些患者中，14名女性携带者中有9名没有主诉，表明该家族存在性别依赖性外显率，女性受到部分保护。

舒基尔等人（2009） 在 200 名无关的 SPG 患者中，有 57 名（28.5%） 发现了 SPG4 突变，其中大多数是德国患者。鉴定出 47 个不同的突变，其中包括 29 个新突变。在对其他报道的突变的回顾中，作者发现大多数（72.7%）突变聚集在 SPG4 基因的 C 端 AAA 结构域中。然而，在 MIT（微管相互作用和转移）、MTBD（微管结合域）和 N 末端区域（残基 228 至 269）中也观察到聚集。在最初的 57 名患者队列中，存在初步的基因型-表型相关性，表明错义突变与疾病的早期发病有关。

▼ 群体遗传学

Ishiura 等人在 49 名患有常染色体显性 SPG 的日本先证者中进行了候选 SPG 基因的分析（2014）发现SPG4是最常见的类型，占患者的55.1%。

▼ 动物模型

杜等人（2010） 表明，野生型果蝇或人 spastin 的外源表达同样可以挽救 spastin 缺失果蝇的行为和细胞缺陷。在无 spastin 的果蝇背景中共表达 1 个野生型人 spastin 拷贝和 1 个带有 K388R 催化结构域突变的拷贝的果蝇表现出异常的远端突触形态和微管分布，与 spastin null 相似但不那么严重。R388 或单独的无义突变起主导作用，足以实现部分救援。与人类一样，L44（604277.0015） 和 Q45（604277.0017） 在杂合时基本沉默，但在与 R388 反式表达时加剧突变表型。

▼ 细胞遗传学

三浦等人（2011） 报道了来自日本南部宫崎县的一个 4 代日本家庭患有常染色体显性 SPG。对受影响个体的 RT-PCR 和测序鉴定出 2p23 杂合 70-kb 缺失，包含 SPAST 基因的外显子 1 至 4 以及邻近 DPY30（612032） 基因的外显子 1 至 3，以头对头方向位于 SPAST 上游约 24 kb 处。临床特征包括儿童早期出现缓慢进行性痉挛性截瘫、脚踝振动感减弱、排尿障碍和轻度认知障碍。所有 4 名受影响的女性都流产了，Miura 等人（2011） 推测可能是由于 DPY30 缺失所致，DPY30 在 X 染色体剂量补偿调节中发挥作用，并可能影响 C.

▼ 命名法

Hazan 等人。Hazan 等人（1993） 将 14q 染色体上的基因编码为 FSP1，称为常染色体显性痉挛性截瘫形式（1994） 将染色体 2p 上的基因编码的形式称为 FSP2。这两种疾病的基因也分别用 SPG3 和 SPG4 表示。

▼ 历史

Nielsen 等人使用重复扩展检测（RED） 方法（1997） 分析了来自 6 个 SPG4 丹麦家庭的 21 名受影响个体，这些家庭的 SPG 与 2p24-p21 相关。他们发现，21 名受影响个体中有 20 人表现出 SPG4 基因的 CAG 重复扩增，而 21 名健康配偶中只有 2 人表现出 SPG4 基因的 CAG 重复扩增，这表明重复扩增的发生与疾病之间存在统计学上显着的关联。哈赞等人。然而，（1999） 构建了 SPG4 基因座的详细高分辨率整合图，排除了 SPG4 连锁常染色体显性痉挛性截瘫中 CAG 重复扩张的参与。他们指出，Benson 等人对 20 个常染色体显性遗传性痉挛性截瘫家族进行了分析，其中包括 4 个与 SPG4 基因座相关的家族。