丙二酰辅酶A脱羧酶缺乏症

丙二酰辅酶A脱羧酶缺乏症是一种罕见的遗传性代谢疾病。特征表型是可变的，但可能包括儿童早期发育迟缓、癫痫发作、肌张力低下、腹泻、呕吐、代谢性酸中毒、低血糖、酮症、尿化合物异常、乳酸血症和肥厚性心肌病（Sweetman 和 Williams，2001）。

▼ 临床特征

Brown 等人（1984） 描述了一名 5 岁男孩的丙二酰辅酶 A 脱羧酶缺乏症，该男孩因身材矮小、腹痛、慢性便秘、偶发性呕吐和代谢性酸中毒而受到研究。在他的尿液中发现了异常含量的丙二酸、甲基丙二酸和琥珀酸。父母是堂兄弟姐妹，其中一名兄弟姐妹在 3.5 个月大时去世。线粒体丙二酰辅酶A脱羧酶非常缺乏，父母双方都具有中等水平的活性。

哈恩等人（1986）报道了第二个患有更严重的丙二酰辅酶A脱羧酶缺乏症的男孩，他的表现与前一个患者完全不同，除了上述有机酸外，他的尿液中还含有己二酸、戊二酸和辛二酸。该孩子患有轻度智力障碍，在尿路感染期间出现呕吐、癫痫、低血糖和轻度代谢性酸中毒。成纤维细胞线粒体丙二酰辅酶A脱羧酶活性为正常值的4%；父母双方的情况大约是正常的一半。

麦克菲等人（1993） 描述了两名患者，一个是第二表兄弟的爱尔兰父母的儿子，另一个女孩是第一表兄弟的苏格兰父母的女儿。他们在呕吐和热性惊厥发作期间接受了研究，并伴有发育迟缓。证明了丙二酸尿症和丙二酰辅酶A脱羧酶活性严重降低。

菲茨帕特里克等人（1999） 对 7 个报告的 MCD 缺陷病例进行了分析。该病出现于儿童早期，与丙二酸尿症、甲基丙二酸尿症和发育迟缓（7 人）相关，4 人与癫痫症和低血糖有关，2 人与心肌病有关。

德维特等人（2006） 报道了一名 4.5 岁女孩，其父母是摩洛哥近亲所生，患有 MCD 缺陷。家族史显示有 2 名新生儿死亡和数次流产。患者存在喂养问题、发育迟缓、严重发育迟缓且没有语言发育。诊断发生在 2 岁时，代谢筛查显示代偿性代谢性酸中毒、高氨血症、丙二酸升高和其他异常。皮肤成纤维细胞显示出完全的 MCD 缺陷。心脏检查正常。病人的食欲也很差。脑部 MRI 显示全身萎缩、白质大量丢失、皮质增厚伴脑回肥厚、脑室周围结节性异位。这些发现与皮质发育畸形一致。

查普尔-克雷斯波等人（2019） 报告了 9 名 MCD 缺陷患者的临床特征和长期随访，年龄从 9 个月到 14 岁不等。其中 1 人在 9 个月大时死于心肌病。9 人中有 3 人出现癫痫发作，其中 2 人随着时间的推移痊愈了。9 人中有 7 人存在发育迟缓。9 人中有 6 人患有心肌病，其中大多数是通过超声心动图筛查发现的。在 7 名接受脑部 MRI 检查的人中，有 4 人的白质和基底神经节出现 T2 高信号。

▼ 遗传

Brown 等人报道的案例（1984），哈恩等人（1986）和麦克菲等人（1993） 支持常染色体隐性遗传。

▼ 临床管理

Haan 等人（1986） 在一个案例中表明，高脂肪、低碳水化合物饮食会导致症状性低血糖、中度酸中毒和有机酸从尿中排泄。他们指出这一经验证明甲基辅酶A脱羧酶在线粒体中具有重要功能，可防止丙二酰辅酶A的积累，丙二酰辅酶A具有复杂的代谢作用。麦克菲等人（1993） 描述了 2 名患有该缺陷的患者，并同意 Brown 等人的观点（1984） 和 Haan 等人（1986） 低脂肪、高碳水化合物饮食将导致尿液有机酸排泄接近正常化，并且不会进一步发生低血糖。建议在感染期间以及发热性疾病期间入院，因为这种疾病的有害影响变得明显。

▼ 分子遗传学

高等人（1999） 在丙二酰辅酶 A 脱羧酶缺陷患者的纯合性中，在 MLYCD 基因（606761.0003） 的外显子 2 的 3-prime 末端发现了 4-bp 缺失。

通过 RT-PCR 分析 MacPhee 等报道的 2 名近亲苏格兰 MCD 缺陷患者的成纤维细胞 RNA（1993），菲茨帕特里克等人（1999） 鉴定了 MCD 基因的纯合突变（606761.0002-606761.0003）。

萨克斯特德等人（1999） 在一名患有严重丙二酸尿症的患者中发现了 2-bp 缺失（606761.0004）。

Wightman 等人通过 MLYCD 基因的基因组测序（2003） 成功地在 9 名无关的丙二酰辅酶 A 脱羧酶缺陷患者中鉴定出 18 个致病等位基因中的 16 个（例如，参见 606761.0005-606761.0007）。

Chapel-Crespo 等人在 3 名墨西哥人（包括 2 名同胞）中发现丙二酰辅酶 A 脱羧酶缺乏症（2019） 鉴定了 MLYCD 基因中外显子 5 缺失的纯合性（606761.0008）。通过 MLPA 分析确定了删除。