室性心动过速，儿茶酚胺多态性，4； CPVT4

尼加德等人（2012） 研究了一个瑞典 4 代大家族，该家族有室性心律失常、晕厥和猝死病史，主要与体育锻炼或压力有关。 先证者是一名 42 岁男性，12 岁时在踢足球时首次出现晕厥； 当时的心电图（ECG）显示心动过缓，V2和V3导联有明显的U波，没有QT延长的证据。 他有至少 4 次在体力活动期间失去知觉的病史，其中一次是因火灾警报而失去知觉。 24 小时心电图记录显示足球训练期间出现室性早搏（PVC）、二联律和配对 PVC，但没有报告任何症状。 据报道，一位有运动期间反复晕厥病史的哥哥在运动心电图上显示出多形性室性心动过速； 服用 β-1 肾上腺素能受体阻滞剂时的后续心电图显示高负荷时室性早搏。 他有一个患有晕厥的儿子。 先证者还有一个兄弟，他在 15 岁时因晕厥发作而在一次游泳比赛中溺水身亡；还有一个姐姐，曾发作过晕厥，后来被发现患有心室颤动，但服用 β1 肾上腺素能受体阻滞剂后病情稳定，并变得无症状。 此外，一名7岁的妹妹在剧烈体力活动时反复晕厥，她的一个儿子也出现晕厥。 他们的母亲于 60 岁时去世，年轻时曾多次晕厥，并接受了药物治疗。 先证者的姐姐有 6 个孩子，其中 4 个受到影响，其中一个儿子在 13 岁时突然死亡，当时他因 2.5 岁时开始的晕厥发作而服用 β-1 肾上腺素能受体阻滞剂。 一名女儿 4 岁时开始出现晕厥，服用 β-1 肾上腺素能受体阻滞剂后无症状，16 岁时心脏骤停，经过复苏并接受了植入式心脏除颤器（ICD）。 另外两个女儿也在出生后十年内出现晕厥，其中一个儿子患有晕厥。

▼ 测绘

在一个分离常染色体显性儿茶酚胺能多形性室性心动过速的瑞典 4 代大家族中，先证者的已知心律失常相关基因（包括 RYR2（180902） 和 CASQ2（114251））突变呈阴性，Nyegaard 等人（2012） 进行了全基因组连锁分析，并获得了 14 号染色体上 21 cM 间隔（从 SNP rs9323782 到 SNP rs721403）的 lod 得分为 3.9。 该疾病单倍型存在于所有受影响的成员中，但不存在于任何未受影响的家庭成员中，表明该家族中突变的外显率为 100%。

▼ 分子遗传学

在一个 4 代瑞典大家庭中，CPVT 对应到染色体 14q31-q32，Nyegaard 等人（2012） 在候选基因钙调蛋白（CALM1; 114180.0001） 中发现了一个杂合错义突变，该突变与该疾病完全分离，并且在 1,200 名丹麦对照者中未发现该突变。 对 61 名 RYR2 基因突变呈阴性的另外 61 名心律失常患者的 CALM1 分析发现，另一名杂合错义突变（114180.0002） 发生在一名伊拉克妇女身上，该妇女从 4 岁时开始就有晕厥病史，最终在 15 岁时心脏骤停后接受了 ICD 植入。