PAX 转录激活域相互作用蛋白 1； PAXIP1

PAXIP1L
PAX 反式激活域相互作用蛋白；PTIP

HGNC 批准的基因符号：PAXIP1

细胞遗传学位置：7q36.2 基因组坐标（GRCh38）：7:154,943,689-155,003,418（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Lechner 等人使用小鼠 Pax2（167409）作为诱饵，对胚胎小鼠 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选（2000）克隆了 Paxip1l，他们将其称为 Ptip。推导的 1,056 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 119.3 kD。Ptip 包含 2 个 N 端和 3 个 C 端 BRCA1（113705）（BRCT）结构域，由富含谷氨酰胺的区域分隔开。小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 4.0-kb 转录物的普遍表达，其中在胚胎肾脏和大脑中表达最高。PTIP 也在所有检查的人类和小鼠细胞系中表达。在小鼠成纤维细胞中，Ptip 定位于细胞核。差异溶解表明，Ptip 在高盐条件下与可溶性染色质分级并与核基质蛋白共纯化。

▼ 基因功能

通过酵母 2-杂交分析和体外结合测定，Lechner 等人（2000）发现小鼠 Ptip 与 Pax2 的 C 端反式激活结构域结合。Pax2 C 端区域（包含部分同源结构域和富含 PSTY 的结构域）的缺失减少了酵母 2 杂交检测中的相互作用。Pax2 八肽基序也影响相互作用。

曼克等人（2003）使用蛋白质组学方法来鉴定介导 DNA 损伤反应途径中信号转导事件的磷酸肽结合模块。他们在 PTIP 和 BRCA1 中鉴定出串联 BRCT 结构域作为磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸特异性结合模块，可识别由激酶 ATM（607585）和 ATR（601215）响应伽马射线照射而磷酸化的底物。PTIP 串联 BRCT 结构域负责磷酸化依赖性蛋白质定位到含有 53BP1（605230）和磷酸化 H2AX（601772）的核灶（DNA 损伤的标记）中。曼克等人（2003）得出的结论是，他们的发现为 DNA 损伤反应中 BRCT 结构域的功能提供了分子基础，并可能有助于解释为什么 BRCA1 BRCT 结构域突变 met1775 为 arg（M1775R; 113705.0035），该突变无法结合磷酸肽，

为了了解 PTIP 的正常细胞功能，Cho 等人（2007）从在没有 DNA 损伤剂处理的情况下生长的 HeLa 细胞制备的核提取物中亲和纯化 PTIP 相关蛋白。质谱分析和随后的纯化表明 PTIP 与 ASH2L（604782）、RBBP5（600697）、WDR5（609012）、NCOA6（605299）、包含 Set 结构域的组蛋白甲基转移酶 MLL3（606833）和 MLL4（KMT2D; 602113）、DPY30（612032）、C 16ORF53（612033），以及 Set1 样复合物中亚化学计量的含有 JmjC 结构域的推定组蛋白去甲基化酶 UTX（300128），该复合物具有强大的组蛋白 H3（参见 602810）赖氨酸 4（H3K4）甲基转移酶活性。

丹尼尔等人（2010）表明，MLL3-MLL4 复合物的 PTIP 成分缺陷的活化 B 细胞表现出组蛋白 H3 在赖氨酸 4（H3K4me3）处的三甲基化受损以及免疫球蛋白重链（Igh; 147100）位点下游转换区的转录起始，导致免疫球蛋白类别转换缺陷。丹尼尔等人（2010）还表明，双链断点处的 PTIP 积累有助于类别转换重组和孤立于 Igh 转换转录的基因组稳定性。丹尼尔等人（2010）得出结论，他们的结果表明 PTIP 促进特定染色质变化，控制 Igh 基因座对类别转换重组的可及性，并表明 MLL3-MLL4 复合物在改变抗体效应子功能中具有非冗余作用。

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通过辐射杂交分析和 FISH 进行绘图，Lechner 等人（2000）将 PAXIP1 基因定位到染色体 7q36。

▼ 分子遗传学

Rademakers 等人（2005）获得了阿尔茨海默病与 7q36 的 19.7 cM 候选区域关联的确凿证据（参见 AD10, 609636）。对候选区域中所有 29 个已知基因的编码外显子的突变分析仅鉴定出 PAXIP1 基因中的外显子沉默突变，即外显子 10 基因组序列中的 38030G-C，该突变影响密码子 626。PAXIP1 基因在 AD 表达中的作用尚不清楚，因为该突变存在于指示家族中，但在其他 3 个患有多重 AD 的家族中不存在，这些家族可能与指示家族有共同的创始人。

▼ 动物模型

Cho 等人（2003）培育出具有组成性无效 Ptip 等位基因的小鼠。纯合突变体发育迟缓且紊乱，在胚胎第 9.5 天（E9.5）时死亡。Ptip 突变细胞似乎可以复制 DNA，但它们在 E7.5 时表现出核浓缩之前的 DNA 损伤，并在 E8.5 时表现出有丝分裂水平降低和广泛的细胞死亡。来自 Ptip 突变体的胚胎成纤维细胞和干细胞在培养物中无法增殖，表明细胞增殖存在根本缺陷。Ptip 突变体的滋养层细胞对 DNA 损伤剂更敏感。Ptip 突变体中染色质的缩合和磷酸组蛋白 H3 的表达（参见 602810）也受到影响，作者认为这些影响可能是突变体无法进行有丝分裂的基础。