黄斑变性，与年龄相关，8； ARMD8

年龄相关性黄斑变性（ARMD） 是一种常见的复杂疾病，影响视网膜中央区域（黄斑），是 65 岁以上美国白人法定失明的主要原因。环境因素和遗传易感性的影响已得到证实。ARMD 最强的非遗传危险因素是吸烟。

有关 ARMD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 603075。

▼ 测绘

多项研究表明，10q26 区域存在特定的 ARMD 易感基因（例如 Majewski 等人（2003）、Seddon 等人（2003）、Kenealy 等人（2004）、Fisher 等人（2005））。

▼ 分子遗传学

Jakobsdottir 等人结合基于家庭的分析和病例对照分析（2005） 暗示 PLEKHA1（607772） 和 LOC387715 在 10q26 区域内。里维拉等人（2005） 得出结论，LOC387715 基因（611313.0001） 外显子 1 中的 A69S 单核苷酸多态性（rs10490924） 是该区域最可能的易感等位基因。鉴于先前关于吸烟对 10q26 区域连锁发现的影响的报告（Weeks 等人，2004 年），Schmidt 等人（2006） 测试了吸烟是否会改变这种关联。为了将 2 个最重要的已知 ARMD 风险因素（吸烟和 CFH 基因的 Y402H 变体（134370.0008））纳入考虑范围，Schmidt 等人（2006） 使用逻辑回归模型来测试病例对照数据集中的基因-基因和基因-环境相互作用，并使用有序子集分析来解释基于家庭的数据集中的遗传连锁异质性。他们的结果强烈暗示 LOC387715 基因中的 A69S 编码变化是第二个主要确定的 ARMD 易感性等位基因，证实了之前的建议。该变体对 ARMD 的影响在统计上与 CFH 无关，并且与 CFH 的 Y402H 等位基因的影响程度相似。总体效果主要是由吸烟者的强烈关联驱动的，因为施密特等人（2006） 观察到 LOC387715 变异与吸烟史之间存在统计相互作用的重要证据。这种基因-环境相互作用得到了统计上孤立的基于家庭和病例对照分析方法的支持。他们估计 CFH、LOC387715 和吸烟共同解释了 61% 的 ARMD 人群归因风险（PAR）。调整后的 PAR 百分比估计值：吸烟为 20%，LOC387715 为 36%，CFH 为 43%。这是首次证明，遗传易感性与可改变的生活方式因素（即吸烟）相结合，会导致患 ARMD 的风险显着高于单独任何一个因素。

绍姆伯格等人（2007） 在一项前瞻性巢式病例对照研究中研究了 CFH Y402H 和 LOC387715 A69S 变体与 ARMD 之间的关联，并调查了这些变体是否与可改变的危险因素相互作用。携带 1 个或 2 个 Y402H 拷贝的参与者患 ARMD 的可能性分别高出 1.98 倍和 3.92 倍，而携带 1 个或 2 个 A69S 拷贝的参与者的发病率比分别为 2.38 和 5.66。ARMD 病例中由这 2 种变异引起的比例为 63%。两个风险等位基因纯合的受试者患 ARMD 的风险增加 50 倍，吸烟和肥胖使与这些变异相关的风险成倍增加。

为了确定改变日本人群渗出性 ARMD 风险的遗传因素，Arakawa 等人（2011） 进行了一项全基因组关联研究和一项复制研究，共使用了 1,536 名渗出性 ARMD 个体和 18,894 名对照者。荒川等人（2011） 证实了 ARMS2 与 ARMD 的关联（rs3750847, p = 8.67 x 10（-29））。

弗里切等人（2013） 确定了 rs10490924 的 T 等位基因与 ARMD 风险增加的关联（OR 2.76，95% CI 2.72-2.80，组合 p = 4 x 10（-540））。

▼ 动物模型

Francis 等人（2008） 对 137 只不相关的恒河猴进行了基因分型，其中 81 只患有黄斑玻璃疣，56 只没有黄斑玻璃膜疣，并鉴定了 Loc387715 基因中的一个变异，该变异与受影响的状态显着相关。在几种灵长类动物中，人类 LOC387715 基因的直系同源外显子仅存在于旧世界猴子和猿中。弗朗西斯等人（2008）指出，这是人类和猕猴对常见复杂疾病具有相同遗传易感因素的第一个证据。