SUPERVILLIN; SVIL

HGNC 批准的基因符号：SVIL

细胞遗传学位置：10p11.23 基因组坐标（GRCh38）：10:29,457,337-29,736,935（来自 NCBI）

▼ 描述

SVIL 基因编码超级绒毛蛋白，它属于参与许多细胞过程的肌节蛋白结合蛋白的绒毛蛋白/凝溶胶蛋白超家族。其中一种 SVIL 亚型在骨骼肌和心肌组织中表达，在肌纤维结构和信号传导中发挥作用（Hedberg-Oldfors 等人总结，2020）。

Supervillin 与肌节蛋白丝和质膜紧密相关，表明它在肌节蛋白细胞骨架和膜之间形成了联系（Pope 等，1998）。

▼ 克隆与表达

Pope 等人（1998）使用基于牛序列的 PCR 引物来克隆人 supervillin，一种 205-kD F-肌节蛋白结合蛋白。该人类基因编码一个 1,788 个氨基酸的多肽，其中包含 3 个预测的核定位信号、几个共有磷酸化位点、1 个 ATP/GTP 结合基序、1 个潜在的 RNP 结合位点和 3 个潜在的肌节蛋白结合位点。包含肌节蛋白结合位点的区域类似于 villin（193040）的“头部”。斑点印迹显示许多组织表达supervillin，其中在肌肉组织中表达最高。Northern 印迹分析揭示了一些人类癌细胞系中丰富的 7.5 kb mRNA。Southern印迹分析表明supervillin是一个单拷贝基因。

肌肉细胞中雄激素通过雄激素激活雄激素受体（AR；313700）与其生长和分化密切相关。汀等人（2002）从骨骼肌 cDNA 文库中克隆并鉴定了 supervillin 作为 AR 共调节因子。他们鉴定了 supervillin 内的一个结构域（氨基酸 594 至 1,268），该结构域可以以配体增强的方式与 AR N 末端和 DNA 结合结构域-配体结合结构域相互作用。荧光染色的亚细胞共定位研究表明，在 COS-1 细胞中存在 5-α-二氢睾酮的情况下，supervillin 与 AR 共定位。此外，supervillin 可以增强前列腺细胞中内源 AR 靶基因 p27（KIP1）（600778）的表达。因此，supervillin 是一种 AR 共调节剂，可以增强肌肉和其他细胞中的 AR 反式激活。

心肌和骨骼肌中最显着表达的 SVIL 亚型是 SV2，其分子量为 250 kD。该蛋白质定位于分化肌管的末端并结合结构蛋白，例如F-肌节蛋白（ACTA1；102610）、纽蛋白（VCL；193065）和非肌肉肌球蛋白II（参见例如MYH9，160775）。这表明 SVIL 协调 Z 线与肌节的附着。SVIL 也可能在信号传导中发挥作用（Hedberg-Oldfors 等人的总结，2020）。

▼ 测绘

Pope 等人的地图（1998）使用荧光原位杂交将 supervillin 基因定位到染色体 10p11.2

▼ 分子遗传学

Hedberg-Oldfors 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名患有肌原纤维肌病 10（MFM10; 619040）的患者中（2020）鉴定了 SVIL 基因中的纯合功能丧失突变（604126.0001 和 604126.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。未进行变体的体外功能表达研究，但与对照组相比，患者骨骼肌组织显示 SVIL mRNA 和蛋白质水平降低。骨骼肌活检显示肌膜下沉积有降解的肌原纤维、多形性物质和自噬相关的细胞器以及包括脂褐素在内的脂蛋白沉积物。观察到罕见的线虫棒。详细的免疫化学研究发现了 CAV3（601253）的异常聚集，肌养蛋白（DMD; 300377）、dysferlin（603009）、结蛋白（125660）和 α-肌聚糖（SGCA; 600119）。其他已鉴定的蛋白质包括 p62（SQSTM1；601530）和 LC3（601242）（自噬作用标记物）。作者推测 SVIL 的缺失会导致结构性肌病，伴有肌原纤维解体和自噬破坏。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 肌纤维肌病 10
SVIL、TYR1604TER
Hedberg-Oldfors 等人的 2 名兄弟，由黎巴嫩近亲父母出生（家庭 1），患有肌原纤维肌病 10（MFM10；619040）（2020）在 SVIL 基因的外显子 27 中鉴定出纯合 c.4812C-A 颠换（c.4812C-A，NM_021738.2），导致 tyr1604-to-ter（Y1604X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 ExAC、gnomAD、1000 Genomes Project、dbSNP（build 151）或 ESP 数据库中。与对照组相比，患者骨骼肌样本显示 SVIL 转录物水平降低，表明大多数突变转录物受到无义介导的 mRNA 衰减。研究结果与功能丧失效应一致。除了肌肉疲劳和疼痛之外，

.0002 肌原纤维肌病 10
SVIL，2-BP DEL，3578TG
2 个兄弟，由近亲土耳其父母（家庭 2）出生，患有肌原纤维肌病 10（MFM10；619040），Hedberg-Oldfors 等人（2020）在 SVIL 基因的外显子 18 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.3578_3579delTG, NM_021738.2），导致移码和提前终止（Val1193GlufsTer46）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离；它不存在于公共数据库中。患者骨骼肌组织的蛋白质印迹分析显示完全不存在全长 SVIL 蛋白。研究结果与功能丧失效应一致。患者出现缓慢进展的肌肉僵硬和挛缩；唯一的患者有亚临床心脏受累。