先天性巨结肠症，易感性，3; HSCR3

这种疾病由先天性巨结肠（Hirschsprung, 1888） 描述，被称为先天性巨结肠症或无神经节巨结肠，其特征是胃肠道肌间神经丛（Auerbach） 和粘膜下神经丛（Meissner） 中先天性缺乏内在神经节细胞。 当无神经节段未延伸超出上乙状结肠时，患者被诊断为短节段型（S-HSCR，约占病例的 80%）；当无神经节段延伸至乙状结肠近端时，患者被诊断为长节段型（L-HSCR）。 还可能发生全结肠无神经节细胞增多症和全肠道 HSCR（Amiel 等，2008）。

分离的 HSCR 似乎具有复杂的非孟德尔遗传，具有低性别依赖性外显率，并且根据无神经节片段的长度而表达不同，表明涉及一种或多种低外显率基因（Amiel 等人，2008）。

霍夫斯特拉等人（1997） 讨论了 GDNF 在先天性巨结肠疾病发病机制中的可能作用。

有关先天性巨结肠易感性的遗传异质性的讨论，请参阅 142623。

▼ 分子遗传学

Angrist 等人在一名患有已知 RET 突变（164761） 和肠道旋转不良的先天性巨结肠患者中进行了研究（1996） 发现了 GDNF 基因的突变（600837.0001）。 数据表明 RET 和 GDNF 突变可能协同作用产生肠道表型。

所罗门等人（1996） 分析了 173 名先天性巨结肠症患者的 GDNF 突变，并得出结论，GDNF 本身的突变对于引起 HSCR 既不是必要的也不是充分的，但可能会影响对该疾病的易感性，特别是与其他位点（如 RET）结合时。

Ivanchuk 等人在 36 名 HSCR 患者中的 1 名中（1996） 发现了 GDNF 基因的突变（600837.0003）。 该患者没有 RET 基因突变，也没有该疾病的家族史。 伊万丘克等人（1996） 得出结论，GDNF 突变可能是某些 HSCR 病例的病因。

Eketjall 和 Ibanez（2002） 描述了大鼠 Gdnf 基因中的 4 个突变对大鼠蛋白结合和激活其受体的能力的影响。 这些突变对应于 HSCR 患者中鉴定的 GDNF 基因中的 R93W（600837.0001）、D150N（600837.0002）、T154S（600837.0003） 和 I211M（600837.0004） 替换。 尽管这 4 个突变似乎都没有影响 Gdnf 激活 Ret 的能力，但 D150N 和 I211M 导致 Gdnf 对受体复合物结合亚基 Gfra1 的结合亲和力显着降低。 Eketjall 和 Ibanez（2002） 假设，虽然当时在 HSCR 患者中发现的 GDNF 突变都不足以引起 HSCR，但某些突变可能与其他遗传病变一起导致该疾病的发病机制。

博尔基尼等人（2002） 在 COS-7 细胞中产生了 5 种 GDNF 突变蛋白，并测试了它们对表达 RET 的神经母细胞瘤细胞的影响。 观察到的 RET 受体激活程度与野生型 GDNF 蛋白诱导的激活程度相当。 这一观察结果与先天性巨结肠患者中 GDNF 突变缺乏明确的基因型-表型相关性是一致的。