共济失调蛋白 1-样； ATXN1L
- 共济失调蛋白 1 的兄弟；BOAT; BOAT1
- ATXN1 的兄弟
HGNC 批准的基因符号：ATXN1L
细胞遗传学位置：16q22.2 基因组坐标（GRCh38）：16:71,845,975-71,857,327（来自 NCBI）
▼ 描述
ATXN1（601556） 和 ATXN1L 是染色质结合因子，在没有 Notch 激活的情况下抑制 Notch 通路内的信号传导（参见 190198）（Tong et al., 2011）。
▼ 克隆与表达
Mizutani 等人通过在数据库中搜索具有 ATXN1 和 HBP1（616714）（AXH） 结构域的蛋白质，然后对小脑 mRNA 进行 RT-PCR（2005） 克隆了人类 ATXN1L，他们将其称为 BOAT。推导的 689 个氨基酸蛋白具有 N 端 BOAT 和 ATXN1（NBA） 结构域以及 C 端 AXH 结构域。Northern 印迹分析检测到，在所有检查的大脑区域中，约 9 kb 的转录物存在可变表达，其中小脑和大脑皮层的表达最高。RNA 斑点印迹分析显示 BOAT 广泛表达。免疫组织化学分析揭示了 Boat 和 Atxn1 在小鼠大脑各个区域的相似表达模式。Boat和Atxn1主要在大多数脑细胞中表达为核蛋白，但它们也在浦肯野细胞和下橄榄细胞的细胞体和树突中表达。
▼ 测绘
Hartz（2011） 根据 ATXN1L 序列（GenBank AK025113） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 ATXN1L 基因对应到染色体 16q22.2。
▼ 基因功能
通过酵母 2-杂交分析，Mizutani 等人（2005）表明BOAT与其自身以及与ATXN1相互作用，并且他们在人类细胞培养物和果蝇中证实了BOAT与ATXN1之间的相互作用。截断分析表明，BOAT 的 NBA 结构域介导其与 ATXN1 的自关联和相互作用，而 ATXN1 的 SAR 和 NBA 结构域介导其与 BOAT 的自关联和相互作用。酵母 2 杂交分析表明，BOAT 还与 SMRT（NCOR2；600848）、NCOR1（600849） 和果蝇 SMRT 直向同源物 Smrter 相互作用。截短分析表明BOAT的AHX结构域介导其与SMRT、NCOR1和Smrter的相互作用，并且BOAT的NBA结构域也与SMRT相互作用。截短分析和报告基因检测表明 ATXN1 仅包含 C 端转录抑制结构域，而 BOAT 包含孤立的 N 端和 C 端转录抑制域。免疫沉淀分析表明，内源性 BOAT、SMRT 和 ATXN1 在 HeLa 细胞中形成复合物相互作用。MCF-7 细胞中 BOAT 的过度表达会导致核灶并改变内源 SMRT 和 HDAC3 的核定位（605166）。ATXN1 的表达与 SCA1（164400） 相关的多聚谷氨酰胺扩增（82Q） 会导致果蝇眼睛表型异常，而这种表型可通过 BOAT 的共表达而逆转。SCA1 小鼠在浦肯野细胞中表达人类突变体 ATXN1，与野生型小鼠相比，Boat 和 Smrt 的表达减少。水谷等人（2005） 假设 BOAT 通过与 ATXN1 二聚化并减少突变 ATXN1 自关联来抑制突变 ATXN1 毒性。免疫沉淀分析表明，内源性 BOAT、SMRT 和 ATXN1 在 HeLa 细胞中形成复合物相互作用。MCF-7 细胞中 BOAT 的过度表达会导致核灶并改变内源 SMRT 和 HDAC3 的核定位（605166）。ATXN1 的表达与 SCA1（164400） 相关的多聚谷氨酰胺扩增（82Q） 会导致果蝇眼睛表型异常，而这种表型可通过 BOAT 的共表达而逆转。SCA1 小鼠在浦肯野细胞中表达人类突变体 ATXN1，与野生型小鼠相比，Boat 和 Smrt 的表达减少。水谷等人（2005） 假设 BOAT 通过与 ATXN1 二聚化并减少突变 ATXN1 自关联来抑制突变 ATXN1 毒性。免疫沉淀分析表明，内源性 BOAT、SMRT 和 ATXN1 在 HeLa 细胞中形成复合物相互作用。MCF-7 细胞中 BOAT 的过度表达会导致核灶并改变内源 SMRT 和 HDAC3 的核定位（605166）。ATXN1 的表达与 SCA1（164400） 相关的多聚谷氨酰胺扩增（82Q） 会导致果蝇眼睛表型异常，而这种表型可通过 BOAT 的共表达而逆转。SCA1 小鼠在浦肯野细胞中表达人类突变体 ATXN1，与野生型小鼠相比，Boat 和 Smrt 的表达减少。水谷等人（2005） 假设 BOAT 通过与 ATXN1 二聚化并减少突变 ATXN1 自关联来抑制突变 ATXN1 毒性。MCF-7 细胞中 BOAT 的过度表达会导致核灶并改变内源 SMRT 和 HDAC3 的核定位（605166）。ATXN1 的表达与 SCA1（164400） 相关的多聚谷氨酰胺扩增（82Q） 会导致果蝇眼睛表型异常，而这种表型可通过 BOAT 的共表达而逆转。SCA1 小鼠在浦肯野细胞中表达人类突变体 ATXN1，与野生型小鼠相比，Boat 和 Smrt 的表达减少。水谷等人（2005） 假设 BOAT 通过与 ATXN1 二聚化并减少突变 ATXN1 自关联来抑制突变 ATXN1 毒性。MCF-7 细胞中 BOAT 的过度表达会导致核灶并改变内源 SMRT 和 HDAC3 的核定位（605166）。ATXN1 的表达与 SCA1（164400） 相关的多聚谷氨酰胺扩增（82Q） 会导致果蝇眼睛表型异常，而这种表型可通过 BOAT 的共表达而逆转。SCA1 小鼠在浦肯野细胞中表达人类突变体 ATXN1，与野生型小鼠相比，Boat 和 Smrt 的表达减少。水谷等人（2005） 假设 BOAT 通过与 ATXN1 二聚化并减少突变 ATXN1 自关联来抑制突变 ATXN1 毒性。并且这种表型可以通过共表达 BOAT 来逆转。SCA1 小鼠在浦肯野细胞中表达人类突变体 ATXN1，与野生型小鼠相比，Boat 和 Smrt 的表达减少。水谷等人（2005） 假设 BOAT 通过与 ATXN1 二聚化并减少突变 ATXN1 自关联来抑制突变 ATXN1 毒性。并且这种表型可以通过共表达 BOAT 来逆转。SCA1 小鼠在浦肯野细胞中表达人类突变体 ATXN1，与野生型小鼠相比，Boat 和 Smrt 的表达减少。水谷等人（2005） 假设 BOAT 通过与 ATXN1 二聚化并减少突变 ATXN1 自关联来抑制突变 ATXN1 毒性。
Notch 信号传导涉及 Notch 胞内结构域（NICD） 的蛋白水解释放，然后是 NICD 依赖性基因激活。童等人（2011） 发现果蝇翅膀中人类 BOAT1 的表达破坏了 Notch 信号传导，导致翅膀缺陷。HEK293 细胞的免疫共沉淀分析表明，BOAT1 和 ATXN1 都会沉淀 CBF1（RBPJ；147183），CBF1 在与 NICD 相关时充当转录激活剂。蛋白质下拉和酵母 2 杂交分析证实了这种相互作用，并表明 BOAT1 和 ATXN1 竞争 CBF1 结合。免疫共沉淀实验表明，NICD 破坏了 CBF1-BOAT/ATXN1 相互作用。报告基因检测显示 BOAT1 和 ATXN1 均抑制 HEY1（602953） 启动子处的 CBF1 活性。染色质免疫沉淀分析表明 Boat1 和 Atxn1，除了 Smrt 之外，在分化小鼠 C2C12 成肌细胞中还占据了 Hey1 启动子。Atxn1 短暂结合 Hey1 启动子，而 Boat1 和 Smrt 在相同条件下仍与 Hey1 启动子结合。童等人（2011） 得出结论，BOAT1 和 ATXN1 是染色质结合因子，在没有 NCID 的情况下通过充当 CBF1 辅阻遏物来抑制 Notch 信号传导。
▼ 动物模型
SCA1 发病机制的研究支持了一种模型，其中 ATXN1 基因中扩展的谷氨酰胺束通过调节该基因的正常活性而引起毒性。为了探索改变 ATXN1 毒性的天然相互作用，Bowman 等人（2007） 生成了小鼠 Ataxn1l 的靶向复制，并测试了该蛋白在 SCA1 病理学中的作用。Bowman 等人使用 SCA1 敲入小鼠模型来概括受影响个体中观察到的选择性神经变性（2007） 发现，Atxn1l 水平升高通过将突变体 Atxn1 从其与 Capicua 的天然复合物中取代来抑制神经病理学（CIC; 612082）。结果提供了遗传证据，表明 SCA1 的选择性神经病理学源于 ATXN1 核心功能活性的调节。
