WW 含蛋白结构域 1； WWP1

含有 WW 结构域的 E3 泛素蛋白连接酶 1
TGIF 相互作用泛素连接酶 1；TIUL1

HGNC 批准的基因符号：WWP1

细胞遗传学位置：8q21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:86,342,546-86,468,502（来自 NCBI）

▼ 描述

WWP1 属于 NEDD4（602278）蛋白质家族。NEDD4 家族蛋白起到 E3 泛素连接酶的作用，参与蛋白质转移，特别是蛋白质靶向蛋白体和溶酶体（Flasza 等人，2002）。

▼ 克隆和表达

WW 结构域是一个 35 至 40 个氨基酸的蛋白质-蛋白质相互作用基序，其特征在于 4 个保守的芳香族残基，其中 2 个是色氨酸。Pirozzi 等人使用 COLT（配体靶标克隆）（1997）使用推定的 WW 结构域肽配体序列筛选人骨髓和脑 cDNA 表达文库，并回收 3 种不同的蛋白质：WWP1、WWP2（602308）和 WWP3（602625）。WWP1 包含 4 个串联 WW 结构域和一个部分 HECT（与 E6 相关蛋白羧基末端同源）结构域，该结构域与泛素蛋白连接酶活性相关。皮罗齐等人（1997）注意到 WWP1 和 NEDD4 之间的相似性，并表明 WWP1 和 WWP2 属于 NEDD4 样蛋白家族。

通过 Northern blot 分析，Wood 等人（1998）在心脏、大脑、胎盘、肺、肝脏、肌肉、肾脏和胰腺中检测到 4.5 kb WWP1 转录本，他们将其称为 AIP5。心脏和骨骼肌中的表达特别高。

Flasza 等人通过 T47D 乳腺癌细胞系的 RT-PCR 进行了研究（2002）克隆了全长 WWP1 和 5 个剪接变体。全长 922 个氨基酸的 WWP1 同工型具有 N 端 C2 结构域，它是膜脂相互作用基序，随后是 WW 结构域和 C 端 HECT 结构域。三种 WWP1 剪接变体编码删除整个 C2 结构域或 C2 结构域 C 末端的同工型。其他 2 个变体编码在 C2 结构域内或之前被截短的短亚型。RT-PCR 检测到所有成人和胎儿组织中 WWP1 的表达。全长 WWP1 和编码具有 C2 缺失的亚型的 3 个 WWP1 变体的表达似乎以组织特异性方式受到调节。在所检查的任何正常人体组织中均未检测到编码截短肽的 2 个 WWP1 变体。

Seo 等人使用免疫荧光分析（2004）在犬和水貂上皮细胞的细胞核和细胞质中检测到 Wwp1，他们将其称为 Tiul1。

▼ 基因功能

Pirozzi 等人使用体外测定法（1997）表明WWP1、WWP2 和WWP3 的各个WW 结构域可以选择性地结合特定的肽配体。

徐等人（2004）在胎盘 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中检测到小鼠 Smad7（602932）和人 TIUL1 之间的相互作用，并使用犬、水貂、猴和人上皮细胞系证实了这种相互作用。内源性 Smad7 和 Tiul1 的相互作用不依赖于 TGF-β（TGFB1; 190180）信号传导，并且这种相互作用导致激活的 TGF-β 受体-1（TGFBR1; 190181）有效泛素化，并随后导致受体降解。在 TGF-β 处理人胚胎肾细胞后，内源性 TIUL1 还与 SMAD2（601366）/SMAD3（603109）和核辅阻遏物 TGIF（602630）相互作用，这种相互作用导致 SMAD2 泛素化和降解。犬肾细胞中人 TIUL1 的过度表达抑制了 TGF-β 诱导的生长停滞，这种抑制需要 TIUL1 的 HECT 结构域中的催化半胱氨酸（cys890）。相反，通过小干扰RNA敲低内源性Tiul1表达会增加细胞对TGF-β的敏感性。徐等人（2004）得出结论，TIUL1 通过引导 TGF-β 网络活性成分的降解来负向调节 TGF-β 信号传导。

卡拉诺等人（2009）确定 Wwp1 是线虫寿命的正调节因子，以响应饮食限制。在随意进食的条件下，蠕虫中 Wwp1 的过度表达可将寿命延长高达 20%。相反，Wwp1 的减少完全抑制了饮食限制动物的寿命延长。E2 泛素结合酶 Ubc18 与人 UBE2L3（603721）同源，与 Wwp1 相互作用，并且是 Wwp1 泛素连接酶活性和延长过表达 Wwp1 线虫寿命所必需的。卡拉诺等人（2009）得出结论，Wwp1 和 Ubc18 具有泛素化底物的功能，这些底物调节饮食限制引起的寿命。

Lee 等人使用免疫沉淀法进行质谱分析（2019）鉴定出 HECT 型 E3 泛素连接酶 WWP1 是一种物理 PTEN（601728）相互作用因子，并发现 WWP1 特异性触发 PTEN 的非降解性 K27 连接的多泛素化，从而在体内和体外抑制其二聚化、膜募集和肿瘤抑制功能。WWP1 在多种癌症中基因扩增并经常过度表达，包括前列腺癌、乳腺癌和肝癌，这会导致 PTEN 的多效性失活。李等人（2019）发现 WWP1 可能被 MYC（190080）原癌基因转录激活，并且在 Myc 驱动的体内前列腺癌小鼠模型和体外癌细胞中 Wwp1 的基因缺失会重新激活 PTEN 功能，导致 PI3K-AKT 通路的抑制和 MYC 驱动的肿瘤发生。结构模拟和生化分析表明，十字花科蔬菜的衍生物 indole-3-carbinol（I3C）是一种天然有效的 WWP1 抑制剂。李等人（2019）的结论是，MYC-WWP1 轴是 PTEN 和 PI3K 信号传导的基本且进化保守的调节途径。

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使用 FISH 进行绘图，Flasza 等人（2002）将WWP1 基因定位到染色体8q21。他们在 3 号染色体上发现了一个 WWP1 假基因。

▼ 动物模型

鸡的肌营养不良症由单一基因共显性遗传，但表型受到其他背景基因的修饰。松本等人（2008）发现了 Wwp1 基因中的一个突变，导致营养不良鸡中的 arg441 被替换为 glu（R441Q）。全长鸡 Wwp1 与人 WWP1 具有 83% 的氨基酸同一性，并包含一个 C2 结构域，随后是 3 个 WW 结构域和一个 C 端 HECT 结构域。R441Q 取代发生在 WW 结构域 1 和 2 之间，该区域位于四足动物和蛇中高度保守的区域，包括紧邻 R441 的 20 个氨基酸 100% 保守。