垂体腺瘤 4，分泌 ACTH; PITA4

库欣病，垂体

有证据表明垂体腺瘤 4（PITA4）是由染色体 15q21 上的 USP8 基因（603158）的体细胞突变引起的。

▼ 说明

垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌过多会导致皮质醇分泌过多，或称为库欣病。库欣病的临床特征包括中心性肥胖、满月脸、“水牛背”、糖尿病、高血压、疲劳、容易瘀伤、抑郁和生殖障碍。库欣病与发病率和死亡率增加相关，主要由心血管或脑血管疾病和感染引起（Perez-Rivas 等人的总结，2015）。

在约 36% 至 62% 的促肾上腺皮质激素腺瘤中发现了 USP8 基因突变，导致表皮生长因子受体（EGFR; 131550）通路上调（Mete 和 Lopes 总结，2017）。

▼ 临床特征

Salti 和 Mufarrij（1981）描述了一名 28 岁女性和她 25 岁的侄女患有库欣病。侄女的父母是表兄弟姐妹；因此，姑妈和侄女一旦被移走，彼此之间也成为表兄弟姐妹。内分泌研究证实垂体 ACTH 过量。姨妈的蝶鞍大小正常，侄女的蝶鞍增大；两人均接受了垂体外照射，阿姨的临床症状和激素缓解已达 9 年之久。

Swinburn 和 Holdaway（1988）描述了两名患有垂体库欣综合征的青少年姐妹。1 名患者通过垂体放疗治愈了该疾病；另一方面，活检显示垂体腺瘤。Swinburn 和 Holdaway（1988）承认“尽管有阴性家族史，这些患者仍然可以代表 MEN I 家族的第一代”。

加德纳等人（1989）报道了年龄分别为 38 岁和 40 岁的黑人姐妹在经蝶垂体手术中因 ACTH 免疫染色垂体腺瘤而患有库欣病的病例。加德纳等人（1989）认为这些姐妹不太可能患有 MEN I，因为通常在诊断 MEN I 时就存在甲状旁腺功能亢进。这些患者的血清钙水平多次正常。此外，两名患者均没有胰岛细胞肿瘤的临床证据。

Ma等报道的79例USP8基因体细胞突变的库欣综合征患者的临床特征（2015）包括体重增加、月亮脸、“水牛背”、皮纹、周围水肿、闭经或月经异常、头发稀疏或脱发、痤疮、疲劳或虚弱、情绪不稳定或抑郁以及容易瘀伤。少数患者皮肤薄，感染反复发作或难以治疗，并有色素沉着。大约一半的患者还患有糖尿病、高血压、骨质疏松症或骨质减少、或低钾血症。马等人（2015）发现 USP8 突变的女性（67.7%）明显多于男性（38.1%）。USP8 突变肿瘤较小且广泛分布于蝶鞍内，而野生型 USP8 肿瘤较大并延伸至鞍旁间隙。复发率和平均复发期与USP8突变状态无关。

▼ 发病机制

库欣病是一种与血液皮质醇升高相关的疾病，这种疾病是由产生 ACTH 的垂体肿瘤引起的，这些肿瘤对糖皮质激素负反馈有抵抗力。比洛多等人（2006）发现 36 个人类促肾上腺皮质激素腺瘤中有 17 个（47%）与邻近的正常垂体组织相比，BRG1（603254）或 HDAC2（605164）的表达和/或亚细胞定位发生了改变。研究结果表明，在负反馈调节机制中，这些蛋白对于糖皮质激素通过糖皮质激素受体（GCCR；138040）诱导的 POMC 基因（176830）反式抑制至关重要。

▼ 分子遗传学

Reincke 等人通过对 10 名库欣病患者的肿瘤/种系 DNA 样本对进行外显子组测序（2015）在 4 个肿瘤中发现了 USP8 基因的杂合体细胞错义突变。然后，他们对另外 43 个腺瘤中 USP8 的整个编码序列进行了测序，其中包括 7 个促肾上腺皮质激素腺瘤、2 个尼尔森肿瘤、14 个生长激素腺瘤、10 个催乳素瘤和 10 个无功能腺瘤，并在 6 个垂体腺瘤中发现了突变，但在其他腺瘤中没有发现突变。肿瘤。所有携带 USP8 突变的患者均为女性，且肿瘤似乎较小。突变热点位于残基 713 和 720 之间，在 14-3-3（参见 YWHAE，605066）结合基序内或附近，并靠近蛋白质的催化结构域。

Ma 等人通过对 12 个分泌 ACTH 的垂体腺瘤和匹配的血液样本进行全外显子组测序（2015）在 8 个肿瘤中发现了 USP8 基因（603158.0002-603158.0004）中的 3 个复发性杂合体细胞突变，全部位于外显子 14 中。通过筛查另外 258 个垂体腺瘤，包括 108 个分泌 ACTH 的肿瘤、50 个分泌 GH 的垂体腺瘤、50 个分泌 PRL 的肿瘤和 50 个无功能的垂体腺瘤，他们在 108 个分泌 ACTH 的肿瘤中的 67 个中发现了体细胞 USP8 突变，而在其他肿瘤类型中均未发现体细胞 USP8 突变。。这3种复发突变占USP8突变的77%以上。未发现种系 USB8 突变。所鉴定的 17 个 USP8 突变均不存在于 dbSNP（版本 138）或 1000 基因组计划数据库中。

Perez-Rivas 等人对库欣病患者的 134 个功能性促肾上腺皮质激素腺瘤和 11 个沉默促肾上腺皮质激素腺瘤进行了 Sanger 测序（2015）在 48 个功能性肿瘤（36%）中发现了杂合 USP8 突变，但没有在沉默肿瘤中发现杂合性 USP8 突变。所有突变均影响残基 ser718 或 pro720。突变减少了 USP 和 14-3-3 之间的相互作用并增强了 USP 活性。USP8 突变体减少了促肾上腺皮质激素细胞中的 EGFR 泛素化并包括 POMC 启动子活性。