干扰素反应刺激剂 cGAMP 相互作用物 1; STING1

干扰素基因刺激剂；STING
跨膜蛋白 173； TMEM173
MPYS
IRF3 激活的介质； MITA
内质网干扰素刺激剂；ERIS

HGNC 批准的基因符号：STING1

细胞遗传学位置：5q31.2 基因组坐标（GRCh38）：5:139,475,533-139,482,758（来自 NCBI）

▼ 说明

TMEM173 基因，也称为 STING1，编码介导 β-干扰素（IFNB1；147640）产生的接头蛋白。 STING 是内质网（ER）中的一种跨膜蛋白，它响应胞质 dsDNA 的存在而形成同二聚体（Liu 等人的总结，2014）。

▼ 克隆与表达

Ishikawa 和 Barber（2008）通过功能筛选来鉴定能够诱导 IFN-β 表达的基因，克隆了 STING，并将其命名为 STING。推导的 379 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 42.2 kD。它具有 5 个假定的 N 端跨膜结构域、第一个跨膜结构域中的信号切割位点以及与前 4 个跨膜结构域重叠的富含亮氨酸的区域。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 STING 表达。人胚胎肾 293 细胞的共聚焦显微镜和分级分析表明，STING 主要与 ER 相关。 293 细胞的蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 42 kD 的内源性 STING。

金等人（2008）克隆了小鼠 Tmem173，根据其 N 端 met-pro-tyr-ser 氨基酸序列，他们将其称为 Mpys。他们通过数据库分析确定了人类 MYPS。人类和小鼠 MYPS 具有约 80% 的同源性，并且均包含 4 个预测的 N 端跨膜结构域和一个延伸的 C 端尾部，其中包含多个信号传导基序，包括基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）。共聚焦显微镜显示，一些Mpys定位于小鼠B淋巴瘤细胞的细胞表面，但大部分定位于线粒体。人和小鼠细胞的蛋白质印迹分析显示，脾细胞中的 MPYS 表达高于胸腺细胞，并且 MYPS 也存在于树突状细胞中。 MPYS 在浆细胞阶段之前在整个 B 细胞谱系中表达，但在成熟 B 细胞中表达水平最高。交联实验表明 Mpys 在小鼠细胞内以 80 kD 二聚体的形式存在。

刘等人（2014）发现 STING 基因在人皮肤内皮细胞、肺泡 2 型肺细胞、支气管上皮和肺泡巨噬细胞中表达。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

尚等人（2019）展示了人类和鸡的全长 STING 处于非活性二聚体状态（大小约为 80 kD）的冷冻电子显微镜结构，以及 cGAMP 结合的鸡 STING 的二聚体和四聚体状态。这些结构表明跨膜区和细胞质区相互作用形成整合的、结构域交换的二聚体组装体。 cGAMP 诱导的配体结合结构域的关闭导致配体结合结构域相对于跨膜结构域旋转 180 度。这种旋转与配体结合域二聚体一侧的环中的构象变化相结合，从而导致通过并排堆积形成 STING 四聚体和更高阶的寡聚体。尚等人（2019）得出的结论是，这种 STING 寡聚和激活模型得到了基于结构的突变分析的支持。

张等人（2019）展示了人 TBK1（604834）与 cGAMP 结合的全长鸡 STING 复合物的冷冻电子显微镜结构。结构显示，STING的C端尾部采用β链样构象，插入TBK1二聚体中一个亚基的激酶结构域与第二个亚基的支架和二聚化结构域之间的凹槽中。在这种结合模式下，STING尾部的磷酸化位点ser366无法到达结合的TBK1的激酶结构域活性位点，这表明TBK1对STING的磷酸化需要两种蛋白的寡聚化。突变分析验证了 TBK1 和 STING 之间的相互作用模式，并支持这样一个模型：cGAMP 诱导的 STING 和 TBK1 的高阶寡聚化导致 TBK1 磷酸化 STING。

晶体结构

赵等人（2019）表明，STING C 末端尾部内的保守 PLPLRT/SD 基序介导 TBK1 的招募和激活。 TBK1 与 STING 结合的晶体结构表明 PLPLRT/SD 基序与 TBK1 的二聚体界面结合。基于细胞的研究证实，TBK1 和 STING 之间的直接相互作用对于 cGAMP 刺激后诱导 IFN-β 至关重要。赵等人（2019）表明全长 STING 在结合 cGAMP 后寡聚，并强调这是激活 STING 介导的信号传导的重要步骤。

▼ 测绘

Hartz（2008）根据 STING 序列（GenBank BC047779）与基因组序列（build 36.1）的比对，将 STING 基因对应到染色体 5q31.2。

▼ 基因功能

Ishikawa 和 Barber（2008）发现 STING 激活 NF-kappa-B（参见 164011）和 IRF3（603734）转录途径，诱导 IFN-α（IFNA1；147660）和 IFN-β 的表达，并发挥有效的抗病毒作用。酵母 2 杂交和免疫共沉淀研究表明，STING 与 RIGI（DDX58; 609631）和 TRAP-β（SSR2; 600867）相互作用，后者是新生蛋白跨内质网易位所需的易位子相关蛋白（TRAP）复合物的成员。通过 RNA 干扰消除 TRAP-β 和 SEC61-β（SEC61B; 609214）可抑制 STING 刺激 IFN-β 表达的能力。 Ishikawa 和 Barber（2008）得出结论，STING 和易位子参与先天免疫信号传导。

金等人（2008）发现小鼠 B 淋巴瘤细胞系中主要组织相容性复合物（MHC） II（参见 142857）的抗体交联导致 Mpys 酪氨酸磷酸化，随后 Mpys 与磷酸酶 Shp1（PTPN6; 176883）结合，通过 Erk（参见 MAPK3；601795）激活转移（INPP5D；601582）和细胞死亡。 Mpys 表达的敲低抑制了 MHC II 激活所导致的 Erk 激活和细胞死亡。在没有 MHC II 激活的情况下 Mpys 的聚集也会导致细胞死亡。

石川等人（2009）证明，STING 对于各种 DNA 病原体感染后产生的非 CpG 细胞内 DNA 种类诱导 IFN 至关重要。小鼠胚胎成纤维细胞以及抗原呈递细胞，如巨噬细胞和树突状细胞（暴露于细胞内 B 型 DNA、DNA 病毒单纯疱疹病毒 1（HSV-1）或细菌单核细胞增生李斯特菌），被发现需要 STING启动有效的干扰素生产。因此，Sting 敲除小鼠在接触 HSV-1 后很容易受到致命感染。 STING 在促进 DNA 介导的先天免疫反应中的重要性更加明显，因为在 Sting 缺陷动物中，质粒 DNA 疫苗接种诱导的细胞毒性 T 细胞反应减少。在细胞内 DNA 存在的情况下，STING 与 TANK 结合激酶 1（TBK1; 604834）一起从内质网重新定位到含有外囊成分 EXOC2（Sec5; 615329）的核周囊泡。石川等人（2009）得出的结论是，STING 对于宿主防御 HSV-1 等 DNA 病原体至关重要，并促进基于 DNA 的疫苗的佐剂活性。

使用酵母 2-杂交筛选，Zhong 等人（2009）将 RNF5（602677）鉴定为一种 MITA 相互作用蛋白。免疫共沉淀和突变分析表明，RNF5 C 末端是病毒感染诱导的相互作用所必需的。 RNF5 在 lys150 泛素化 MITA，导致 MITA 降解并抑制病毒诱导的 IRF3 激活、IFNB1 表达和细胞抗病毒反应。钟等人（2009）得出结论，RNF5 通过靶向 MITA 在线粒体泛素化和降解来负向调节病毒诱导的信号传导。

孙等人（2009）发现 STING 的过度表达（他们称之为 ERIS）会导致 I 型干扰素的高诱导和干扰素调节基因的表达。通过 RNA 干扰抑制 ERIS 会减少 IFNB 的诱导并增加对病毒感染的易感性。荧光显微镜证明了 ERIS 的核周表达和定位到 ER 膜上，突变分析表明 ERIS 中的 RYR 和 RIR 基序对于 ER 保留是必需的。免疫共沉淀实验表明，ERIS 可以与 TBK1 和 IKKI（IKBKE；605048）相互作用，但不能与 IRF3 相互作用。 TBK1 或 IKKI 的过度表达（而非与 NFKB 激活相关的其他激酶）导致 ERIS 修饰，包括二聚化和可能的过度磷酸化。 ERIS的二聚化通过其跨膜结构域介导，导致I型IFN的产生，这表明二聚化对于IFN的产生和抗病毒活性是必要的。孙等人（2009）得出结论，ERIS 是一种重要的先天免疫介质。

Li 等人使用病毒感染或转染的人 293 细胞进行免疫共沉淀实验（2009）表明 ISG56（147690）与 MITA 相互作用。 ISG56 过表达抑制病毒触发的干扰素刺激调节元件（ISRE）的激活，ISRE 是激活的 IRF3 和 IFNB 启动子识别的保守增强子基序。相反，ISG56 敲低增强了病毒诱导的 ISRE、NFKB 和 IFNB 激活。 ISG56 与 MITA 的相互作用抑制 MITA 与 VISA（MAVS; 609676）和 TBK1 的相互作用。李等人（2009）提出ISG56是病毒触发的I型干扰素诱导和细胞抗病毒反应的负反馈调节的介质。

伯德特等人（2011）报道了 STING 本身是环状二核苷酸的先天免疫传感器的证据。他们证明 STING 直接与放射性标记的环二鸟苷酸单磷酸（c-di-GMP）结合，并表明未标记的环状二核苷酸（而不是其他核苷酸或核酸）与 c-di-GMP 竞争与 STING 的结合。此外，伯德特等人（2011）发现 STING 中的突变选择性地影响对环状二核苷酸的反应，而不影响对 DNA 的反应。因此，伯德特等人（2011）得出的结论是，STING 除了在 IFN 对胞质 DNA 反应中作为信号传导转换因子的既定作用之外，似乎还可以作为环状二核苷酸的直接传感器发挥作用。

Chen 等人使用人类和小鼠细胞（2011）发现病毒或细胞质核酸触发 STING 将 STAT6（601512）招募到内质网，其中 STAT6 在 ser407 上被 TBK1 磷酸化，在 tyr641 上以不依赖 Janus 激酶（参见 147795）的方式磷酸化。磷酸化的 STAT6 二聚化并易位至细胞核，诱导参与细胞归巢的基因。与 STAT6 在细胞因子信号传导中的细胞类型特异性作用不同，在所有测试的细胞类型中均检测到病毒诱导的 STAT6 激活。缺乏 Stat6 的小鼠容易受到病毒感染。陈等人（2011）得出结论，STAT6 介导响应质膜细胞因子和内质网病毒感染的免疫信号传导。

胞浆 DNA 通过产生环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷（环 GMP-AMP 或 cGAMP）来诱导干扰素，环磷酸鸟苷与接头蛋白 STING 结合并激活。通过生化分馏和定量质谱分析，Sun 等人（2013）鉴定了一种 cGAMP 合酶（cGAS; 613973），它属于核苷酸转移酶家族。 cGAS 的过表达以 STING 依赖性方式激活转录因子 IRF3（603734）并诱导干扰素 β（IFNB; 147640）。通过 DNA 转染或 DNA 病毒感染，cGAS 的敲低可抑制 IRF3 激活和干扰素 β 诱导。 cGAS 与细胞质中的 DNA 结合并催化 cGAMP 合成。孙等人（2013）得出结论，cGAS 是一种胞质 DNA 传感器，通过产生第二信使 cGAMP 诱导干扰素。

吴等人（2013）发现哺乳动物胞质提取物在 DNA 但不存在 RNA 的情况下，在体外由三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成 cGAMP。哺乳动物细胞的DNA转染或DNA病毒感染也会引发cGAMP的产生。 cGAMP 与 STING 结合，导致 IRF3 激活并诱导干扰素-β。因此，吴等人（2013）得出结论，cGAMP 存在于后生动物中，并作为内源性第二信使，响应胞质 DNA 触发干扰素产生。

阿布拉瑟等人（2013）在小鼠和人类细胞中发现，cGAS 合成的 cGAMP（2-prime-5-prime）通过间隙连接从生产细胞转移到邻近细胞，促进 STING 激活，从而促进孤立于 I 型干扰素信号传导的抗病毒免疫。与连接蛋白（组装间隙连接通道的蛋白质）的有限货物特异性一致，大多数测试的连接蛋白能够赋予这种旁观者免疫力，从而表明这种局部免疫协作具有广泛的生理相关性。总的来说，Ablasser 等人的观察结果（2013）将 cGAS 触发的 cGAMP（2-prime-5-prime）转移确定为一种新的宿主策略，可以以不依赖于转录的水平方式快速传递抗病毒免疫。

你等人（2013）观察到具有 Sting 功能丧失突变的小鼠对西尼罗病毒（WNV；参见 610379）（一种单链 RNA 病毒）的易感性增强。用 WNV 感染 HeLa 细胞，然后进行免疫沉淀分析，确定 ELF4（300775）是 STING 的相互作用伙伴。将人或小鼠 ELF4 转染人胚胎肾细胞可诱导 I 型 IFN（例如 IFNB）的表达。病毒感染或 IFN 刺激会诱导 ELF4 表达，从而减少人类细胞中的病毒复制。与野生型小鼠相比，Elf4 -/- 小鼠感染 WNV 导致病毒负荷和致死率增加，循环 I 型 IFN 减少。自然杀伤（NK）或 NKT 细胞的转移并不能抵抗西尼罗河病毒感染。人类细胞的机制研究表明，ELF4 参与 TLR 信号传导，在被 TBK1 磷酸化后与 IRF 并行激活，并与 I 型 IFN 启动子结合。你等人（2013）得出结论，ELF4 是一种 IRF，通过促进 I 型干扰素的产生来激活先天免疫反应。

张等人（2014）发现 Nlrc3（615648）降低了小鼠细胞响应胞质 DNA、环二 GMP 和 DNA 病毒的 Sting 依赖性先天免疫功能。缺乏 Nlrc3 的小鼠胚胎成纤维细胞响应产生环二 GMP 的细菌而产生更多的 Ifnb 和 Il6（147620）。重组人 NLRC3 和 STING 的 Pull-down 实验显示蛋白质之间存在直接相互作用。 NLRC3 的核苷酸结合域与膜结合的 STING 相关。 NLRC3 与 TBK1（604834）的 N 末端相互作用，并阻碍 STING-TBK1 相互作用和下游 I 型干扰素产生。 NLRC3 阻止 STING 正确转运至核周和点状区域。张等人（2014）得出结论，NLR 和 STING 通路的相互作用可以微调宿主对细胞内 DNA、环二 GMP 和 DNA 病毒的反应。

Liu 等人使用生化和小鼠细胞和人类细胞的测定法（2015）发现 MAVS（609676）和 STING 都以磷酸化依赖性方式与 IRF3（603734）相互作用。作者表明，MAVS 和 STING 都会在各自的 C 端 pLxIS 共有基序（p，亲水残基；x，任何残基；S，磷酸化位点）受到刺激时被磷酸化。然后，该磷酸化事件将 IRF3 募集至活性接头蛋白，并且对于 IRF3 激活至关重要。损害 MAVS 或 STING 在其共有基序上的磷酸化的点突变会消除 IRF3 结合和随后的干扰素（参见 147660）诱导。刘等人（2015）发现 MAVS 被激酶 TBK1 和 IKK 磷酸化，而 STING 被 TBK1 磷酸化。磷酸化的 MAVS 和 STING 随后与 IRF3 保守的带正电表面结合，从而招募 IRF3 进行磷酸化并被 TBK1 激活。刘等人（2015）还表明 TRIF（607601）介导的 IRF3 激活取决于 MAVS、STING 和 IRF3 中常见的 pLxIS 基序上的 TRIF 磷酸化。作者得出结论，先天免疫衔接蛋白的磷酸化是一种重要且保守的机制，可以选择性地招募 IRF3 来激活 I 型干扰素的产生。

韦斯特等人（2015）表明，TFAM（600438）缺陷引起的中度 mtDNA 应激会参与胞质抗病毒信号传导，从而增强干扰素刺激基因子集的表达。从机制上讲，作者发现，异常的 mtDNA 包装会促进 mtDNA 逃逸到细胞质中，在细胞质中与 DNA 传感器 cGAS（613973）结合，并促进 STING/IRF3 依赖性信号传导，从而提高干扰素刺激的基因表达、增强 I 型干扰素反应，以及赋予广泛的病毒抵抗力。此外，West 等人（2015）证明疱疹病毒会诱导 mtDNA 应激，从而增强感染期间的抗病毒信号传导和 I 型干扰素反应。韦斯特等人（2015）得出的结论是，他们的结果进一步证明线粒体是先天免疫的核心参与者，确定 mtDNA 应激是抗病毒信号传导的细胞内在触发因素，并表明 mtDNA 稳态的细胞监测与典型的病毒传感机制合作，以充分发挥抗病毒作用先天免疫。

布里奇曼等人（2015）在 293T 细胞中产生了基于复制无能的人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（参见 609423）的慢病毒，表达水泡性口炎病毒糖蛋白和 GFP（HIV-1-GFP），但不内源表达 CGAS。在外源野生型小鼠 Cgas（但不是催化失活的 Cgas）存在下产生的 HIV-1-GFP 感染 HEK293 细胞，通过将 cGAMP 掺入 HIV-1-GFP，以 STING 依赖性方式诱导 IFN 产生。外泌体的消耗表明大多数 IFN 诱导活性与病毒粒子有关。随后的实验使用了其他细胞类型和病毒，并将研究结果扩展到传染性病毒。布里奇曼等人（2015）得出的结论是，先天免疫信号 cGAMP 在细胞之间传递，从而加速和扩大抗病毒反应。

在类似于布里奇曼等人的实验中（2015），Gentili 等人（2015）孤立发现，病毒转移 CGAS 合成的 cGAMP 以 STING 依赖性方式激活未感染靶细胞中的先天免疫和抗病毒反应。

Lau 等人使用人类 HEK293 和 HeLa 细胞以及永生化小鼠成纤维细胞（2015）表明，与原代成纤维细胞不同，这些 DNA 肿瘤病毒生成的细胞系无法响应 DNA 产生 I 型 IFN，尽管它们可以响应激活 RIGI 的三磷酸 RNA 配体。进一步的分析确定了病毒癌基因，包括人乳头瘤病毒 E7 和腺病毒 E1A，它们是 cGAS-STING 通路的有效且特异性的抑制剂。这些癌蛋白的 LxCxE 基序对于阻断 RB1（614041）至关重要，对于拮抗 DNA 感应也很重要。 E7 和 E1A 结合 STING，人类肿瘤细胞中这些癌基因的沉默恢复了 cGAS-STING 通路。刘等人（2015）得出结论，DNA 肿瘤病毒癌蛋白是 DNA 激活的抗病毒反应的有效且特异性的拮抗剂。

哈丁等人（2017）证明，双链 DNA 断裂后通过有丝分裂进行的细胞周期进程会导致微核的形成，微核先于炎症信号传导，是模式识别受体 CGAS 的储存库。 STING-CGAS 通过有丝分裂抑制进展或模式识别丧失，从而损害干扰素信号传导。此外，在电离辐射和体内免疫检查点阻断的情况下，STING 缺失阻止了远隔肿瘤的消退。哈丁等人（2017）的结论是，他们的研究结果表明，在将基因毒性药物与免疫检查点阻断相结合的治疗策略中，细胞周期的时间调节是一个重要的考虑因素。

窦等人（2017）表明细胞质染色质激活先天免疫细胞质 DNA 感应 cGAS（613973）-STING 通路，导致抑制激活癌基因的短期炎症和与组织破坏和癌症相关的慢性炎症。细胞质染色质-cGAS-STING 通路促进原代人类细胞和小鼠中衰老相关的分泌表型。缺乏 STING 的小鼠表现出致癌 RAS 的免疫监视受损，电离辐射后组织炎症减少。窦等人（2017）表明该通路在癌细胞中被激活，并与人类癌症中的促炎基因表达相关。窦等人（2017）得出结论，在衰老和癌症中，基因组 DNA 作为启动细胞质中促炎症途径的储存库。

哈格等人（2018）报道了 STING 蛋白的高效选择性小分子拮抗剂的发现和表征，STING 蛋白是细胞内 DNA 传感途径的核心信号成分。从机制上讲，所鉴定的化合物共价靶向预测的跨膜半胱氨酸 91，从而阻断激活诱导的 STING 棕榈酰化。 Haag 等人使用这些抑制剂（2018）表明，STING 的棕榈酰化对于其在高尔基体组装成多聚体复合物以及下游信号因子的招募至关重要。鉴定出的化合物及其衍生物减少了人类和小鼠细胞中 STING 介导的炎症细胞因子的产生。此外，哈格等人（2018）发现这些小分子拮抗剂减轻了小鼠自身炎症性疾病的病理特征。

桂等人（2019）报道，STING 可以通过孤立于 TBK1（604834）激活和干扰素诱导的机制激活自噬。结合 cGAMP 后，STING 易位至内质网-高尔基体中间区室和高尔基体，其过程依赖于 COPII 复合物和 ARF GTPases（参见 103180）。含有 STING 的内质网-高尔基体中间室可作为 LC3（参见 601242）脂化的膜源，这是自噬体生物发生的关键步骤。 cGAMP 通过依赖于 WIPI2（609225）和 ATG5（604261）但孤立于 ULK（参见 603169）和 VPS34（602609）-beclin（604378）激酶复合物的途径诱导 LC3 脂化。桂等人（2019）还表明，cGAMP 诱导的自噬对于细胞质中 DNA 和病毒的清除很重要。

伊格尔沙姆等人（2019）开发了一种生化筛选方法来分析 24 种哺乳动物病毒，并将痘病毒免疫核酸酶（痘蛋白）鉴定为 2-prime、3-prime-cGAMP 降解酶家族。 Poxins 裂解 2-prime,3-prime-cGAMP 以限制 STING 依赖性信号传导，并且 Poxin 基因的删除会减弱痘苗病毒在体内的复制。

吴等人（2019）发现，在 Jurkat T 细胞的生理水平上，具有 asn154-to-ser（N154S）功能获得性突变（对应于小鼠 N153S 突变（参见动物模型））的人类 STING 的表达本质上为细胞做好准备当暴露于 TCR 信号传导时，通过 ER 应激发生细胞凋亡。进一步的检查表明，仅 TCR 信号诱导的 ER 应激不足以导致细胞立即死亡，但 STING N154S 的表达加剧了 ER 应激，从而使细胞死亡的平衡发生倾斜。结构和功能分析表明，IFN 和未折叠蛋白反应（UPR）基因的表达是通过 STING 的不同结构域介导的。此外，STING 的 UPR 基序，特别是残基 arg331 和 arg334，是 N154S ER 至高尔基体易位所必需的，这对于 UPR 激活和 T 细胞死亡至关重要。活细胞显微镜分析表明，STING N154S 破坏 ER 钙稳态并诱导 ER 应激，从而导致 T 细胞死亡。

莫特瓦尼等人（2019）发现，携带 SAVI 患者最常见 STING 突变（N154S 和 V155M）的对应突变（N153S 和 V154M）的杂合突变小鼠会自发患上肺部疾病并缩短寿命，其中 V154M 突变小鼠患有更严重的疾病（肺部）纤维化）和比 N153S 菌株更短的寿命。 ELISA 分析显示，与 IFN 特征和炎症相关的基因在突变小鼠中上调，V154M 突变蛋白更稳定，与 N153S 突变体相比，其中一些基因的表达更高。对脾脏免疫细胞组成的分析发现，与野生型相比，两种品系的突变小鼠成熟T细胞和B细胞数量均减少，其中V154M突变体比N153S突变体表现出更严重的免疫细胞异常，反映了淋巴细胞的缺陷发展。用突变型或野生型骨髓重建受到致命辐射的野生型小鼠表明，V154M 骨髓将疾病转移到野生型宿主，而 N153S 则没有。

斯利特等人（2018）报道了在彻底运动后，parkin-null（602544）和 Pink1-null（608309）小鼠以及 Prkn-null;mutator 小鼠中出现了强烈的炎症表型，这些小鼠在线粒体 DNA（mtDNA）中积累了突变。力竭运动或 mtDNA 突变引起的炎症可以通过同时失去 Sting 来完全缓解，Sting 是 I 型干扰素对胞质 DNA 反应的中心调节因子。黑质致密部多巴胺能神经元的丧失以及在老年 Prkn 缺失突变小鼠中观察到的运动缺陷也因 Sting 的丧失而得到挽救，表明炎症促进了这种表型。具有单等位基因和双等位基因 PRKN 突变的人类也表现出细胞因子升高。斯利特等人（2018）得出的结论是，他们的结果支持 PINK1 和 Parkin 介导的线粒体自噬在抑制先天免疫中的作用。

冉等人（2019）发现 YIPF5（611483）正向调节人和小鼠永生化细胞系和原代细胞中对 DNA 病毒的先天免疫反应。 YIPF5 特异性调节病毒感染诱导的 I 型 IFN 和下游 IFN 刺激基因的表达。 YIPF5 对于针对 DNA 病毒（而非 RNA 病毒）的细胞抗病毒反应也很重要。免疫沉淀分析和共聚焦显微镜显示，YIPF5 在 DNA 病毒触发途径中与 STING 相互作用并共定位。 YIPF5 的 C 端跨膜结构域和 STING 的第四跨膜结构域促进了相互作用。 YIPF5 通过将 STING 招募到 COPII 包被的囊泡中来介导 STING 从 ER 到高尔基体的转移，这对于 STING 介导的对细胞内 DNA 的先天免疫反应至关重要。

▼ 分子遗传学

Liu 等人在 6 名无关的婴儿期发病的 STING 相关血管病变患者中（SAVI; 615934）（2014）在 TMEM173 基因（612374.0001-612374.0003）中鉴定出 3 个不同的从头杂合错义突变。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的，后续患者的突变是通过桑格测序发现的。其中一名患者因突变而出现体细胞嵌合体。对患者细胞的研究以及对 HEK293T 细胞的转染研究表明，突变导致功能获得，包括 STAT1（600555）组成型磷酸化和激活以及 IFNB1 活性增加。将对照内皮细胞暴露于 cGAMP 中，cGAMP 会激活 TMEM173，导致介导炎症、细胞凋亡、细胞粘附和凝血途径的基因表达增加，并引起内皮激活和细胞凋亡。患者细胞的体外实验表明，抑制 JAK1（147795）会导致 IFNB1 转录减少并阻断一些干扰素反应基因。

在与 SAVI、Jeremiah 等人具有欧洲混血血统的第三代法国家庭中，有 3 名受影响的成员（2014）在 STING 基因中发现了一个杂合错义突变（V155M; 612374.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达测定表明，即使在没有刺激的情况下，该突变也会引起 IFNB1 启动子的组成型激活。患者成纤维细胞的共聚焦显微镜显示，突变型 STING 主要存在于高尔基体和核周点状囊泡中，表明激活，而野生型 STING 在对照细胞的细胞质中均匀表达。患者样本显示 1 型干扰素活性增加且下游基因过度表达。

▼ 进化

莫尔豪斯等人（2020）鉴定了原核防御岛内编码的功能性 STING 同源物，以及保守的信号激活机制。细菌 STING 的晶体结构定义了一个最小的同源二聚体支架，该支架选择性地响应由邻近的 cGAS/DncV 样核苷酸转移酶合成的环二 GMP。细菌 STING 结构域将环状二核苷酸的识别与蛋白丝的形成结合起来，以驱动 TIR 效应结构域的寡聚化和快速 NAD+ 裂解。莫尔豪斯等人（2020）重建了获得 STING 后进入后生动物先天免疫的进化事件，并确定了太平洋牡蛎巨牡蛎全长 TIR-STING 融合的结构。比较结构分析证明了核心 STING 支架中后生动物特异性添加如何实现从直接效应功能到抗病毒转录调节的转变。这些发现解释了 STING 依赖性信号传导机制，并揭示了原核生物针对噬菌体的防御中功能性 cGAS-STING 通路的保守性。

▼ 动物模型

Ishikawa和Barber（2008）以孟德尔比例获得了Sting-/-小鼠，突变动物正常发育和繁殖。 Sting -/- 小鼠胚胎成纤维细胞极易受到负链病毒感染，包括水泡性口炎病毒。 Sting 消融消除了细胞内 B 型 DNA 以及疱疹病毒家族成员诱导 Ifn-β 的能力，但它并没有显着影响 Toll 样受体途径（参见 TLR1；601194）。

朱等人（2014）指出，炎症性肠病患者（参见 266600）患结直肠癌的风险增加（参见 114500），并且模式识别受体参与结肠炎相关结直肠癌的发展。他们发现，用硫酸葡聚糖钠诱导结肠炎的Sting -/- 小鼠表现出对结直肠癌的高度易感性，并伴有明显的肠道损伤和肿瘤发展。 Sting 缺陷还导致无法限制 Nfkb 和 Stat3（102582）信号通路的激活，从而导致促炎细胞因子 Il6 和 Cxcl1（155730）水平升高。朱等人（2014）得出的结论是，STING 在介导预防结直肠肿瘤发生方面发挥着重要作用。

吴等人（2019）指出，Sting 基因敲入 N153S 功能获得性突变的杂合小鼠会自发出现肺部炎症、T 细胞血细胞减少和过早死亡，类似于 SAVI 患者的病理结果。吴等人（2019）发现 Sting N153S/+ 小鼠中的 TCR 信号传导由于诱导的 ER 应激和 UPR 导致 T 细胞激活和自发 T 细胞死亡。用 ER 应激药物抑制剂治疗 Sting N153S/+ 小鼠，外周血中的 T 细胞显着增加。将 Sting N153S/+ 小鼠与 OT-1 小鼠杂交，OT-1 小鼠在 Cd8（见 186910）阳性 T 细胞中携带改变的 TCR 位点，减少了 ER 应激和细胞死亡，并恢复了 Sting N153S/+ 小鼠中的 Cd8 阳性 T 细胞。通过与 OT-1 小鼠杂交，恢复 Sting N1253S/+ 小鼠体内的 Cd8 阳性 T 细胞，也可以减少炎症和肺部疾病。

吴等人（2020）指出，小鼠 Sting 中的 ser365（人 STING 中的 ser366）磷酸化是 Irf3 的募集和随后 IFN 信号传导的激活所必需的。他们发现，Sting 中 Ser365-to-ala（S365A）突变纯合的小鼠以预期的孟德尔比例出生，并且成年突变小鼠是健康的。然而，对骨髓源性巨噬细胞（BMDM）和 T 细胞的分析表明，Sting S365A/S365A 小鼠中的 IFN 依赖性活性被消除，而 IFN 孤立活性得以保留。转录组分析表明，许多生理上重要的 Sting 活性是孤立于 Ifn 的，尤其是在 T 细胞中。 Sting S365A/S365A 小鼠主要通过不依赖 IFN 的活动来抵抗 HSV-1 感染。刺激动剂在诱导 T 细胞死亡时表现出对 IFN 的不同依赖性，其中一些表现出完全的 IFN 孤立性，而另一些则表现出部分的 IFN 依赖性。作者利用小鼠肿瘤模型发现，肿瘤通过诱导 Sting 介导的 T 细胞死亡来逃避免疫反应。 T 细胞向肿瘤的募集很大程度上依赖于 IFN，但一旦 T 细胞到达肿瘤，Sting 介导的 T 细胞死亡就不再依赖于 IFN。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 婴儿期发病的蜇伤相关血管病
STING1，ASN154SER

Liu 等人在 4 名患有 STING 相关血管病变且在婴儿期发病的无关儿童中（SAVI; 615934）（2014）在 TMEM173 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 c.461A-G 转变，导致高度保守的残基处出现 asn154 到 Ser（N154S）的取代。该突变是通过第一名患者的全外显子组测序和后续患者的桑格测序发现的，但在 dbSNP（版本 137）或外显子组测序项目数据库中未发现。其中一名患者似乎因突变而出现体细胞嵌合体。这些患者有法裔加拿大人、欧洲人和土耳其人的血统。

.0002 婴儿期发病的蜇刺相关血管病
STING1，VAL155MET

在一名欧洲血统的男孩中，患有 STING 相关血管病变并在婴儿期发病（SAVI; 615934），Liu 等人（2014）鉴定了 TMEM173 基因外显子 5 中的从头杂合 c.463G-A 转换，导致高度保守残基处的 val155 到met（V155M）取代。在 dbSNP（版本 137）或外显子组测序项目数据库中未发现该突变。患者15岁时死于肺部疾病。

耶利米等人（2014）在具有 SAVI 的欧洲混血非近亲结婚家庭的 3 名受影响成员的 TMEM173 基因中发现了杂合 V155M 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，发生在形成分子间相互作用的第一个疏水螺旋（α-5）的保守残基处。分子模型预测突变将稳定二聚体和/或模拟配体结合的效果。体外功能表达测定表明，即使在没有刺激的情况下，该突变也会引起 IFNB（147640）启动子的组成型激活。与野生型相比，突变蛋白的表达降低，表明其稳定性较差，或更可能被降解。患者成纤维细胞的共聚焦显微镜显示，突变型 STING 主要存在于高尔基体和核周点状囊泡中，表明激活，而野生型 STING 在对照细胞的细胞质中均匀表达。患者样本显示 1 型干扰素活性增加且下游基因过度表达。耶利米等人（2014）指出，该家族的表型不如 Liu 等人报告的患者中观察到的表型严重（2014）。

.0003 婴儿期发病的蜇伤相关血管病
STING1，VAL147LEU

在一名智利血统的 9 岁男孩中，患有 STING 相关血管病变并在婴儿期发病（SAVI; 615934），Liu 等人（2014）在 TMEM173 基因的外显子 5 中鉴定出从头杂合的 c.439G-C 颠换，导致 val147-to-leu（V147L）取代。该残基在大多数物种中都是保守的，除了鸡（Gallus gallus），该密码子带有亮氨酸。在 dbSNP（版本 137）或外显子组测序项目数据库中未发现该突变。