肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，13； MDDGA13

WALKER-WARBURG 综合征或 B3GNT1 相关的肌肉-眼-脑疾病

有证据表明这种形式的先天性肌营养不良 - 肌营养不良症伴脑部和眼部异常（A13 型；MDDGA13）是由 B3GNT1 基因（605517） 的纯合突变引起，该基因编码II 型跨膜蛋白，参与靶蛋白的糖基化，位于染色体 11q13 上。

▼ 说明

先天性肌营养不良-肌营养不良伴脑部和眼部异常（A 型）是一种常染色体隐性遗传疾病，与严重的神经系统缺陷相关，并导致婴儿早期死亡。该表型包括替代临床名称沃克-瓦尔堡综合征（WWS） 和肌眼脑疾病（MEB）。该疾病代表了由 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239） 糖基化缺陷引起的类似疾病表型谱中最严重的一端，统称为营养不良聚糖病（Buysse 等人总结，2013）。

有关 A 型肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（236670）。

▼ 临床特征

布伊塞等人（2013） 报道了一个东印度血统的家庭，其中 4 名同胞被临床诊断为沃克-瓦尔堡综合征。 3 名妊娠被终止，1 名受影响的儿子在 2 岁时死亡。活着的患者表现出严重的肌张力低下，血清肌酸激酶升高，并出现顽固性癫痫发作。所有患者均患有视网膜发育不良和严重脑畸形，包括脑积水、脑干和小脑发育不全、结节性异位和鹅卵石无脑畸形。其他更多变的异常包括胼胝体薄、透明隔缺失、皮质囊肿和 Dandy-Walker 畸形。一名胎儿患有肾脏发育不良和睾丸发育不全。肌肉活检显示 DAG 糖基化减少。

沙欣等人（2013） 报道了来自沙特阿拉伯高度近亲家庭的 7 名儿童患有 MDDGA13。先证者出生时患有枕部脑膨出、无脑畸形、角膜混浊、眼球突出、痉挛、小阴茎和多囊性发育不良肾。血清肌酸激酶高度升高；他在出生第六天就去世了。其他受影响的个体也有类似的特征，要么在子宫内要么在出生后不久死亡，尽管有 1 名患者存活到 8 个月大。存活时间最长的婴儿患有严重的运动和认知障碍、癫痫、睾丸未降、小阴茎、严重的双侧肾积水、失明和视神经发育不全。

▼ 遗传

Buysse 等人报道的 MDDGA13 在家族中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Buysse 等人通过 MDDGA 对家族进行纯合性作图（2013） 发现与染色体 11q13 上的一个区域存在连锁。受影响的个体共享 5.24 Mb 的单倍型。

▼ 分子遗传学

Buysse 等人在 4 名东印度裔同胞中患有先天性肌营养不良症 - 肌营养不良症并伴有大脑和眼睛异常（2013） 鉴定了 B3GNT1 基因（605517.0001） 中 2 个错义突变的纯合性。这些突变是通过纯合性作图和候选基因分析发现的，与疾病分离，并且在 5,379 个对照样本或 672 个内部对照外显子组中未发现。这两种突变都位于蛋白质的保守糖基转移酶结构域中，并且在细胞中表达时，与野生型相比，会导致糖基化减少，这与功能丧失一致。斑马鱼中 b3gnt1 的吗啡啉敲除导致很少或没有糖基化 α-肌营养不良聚糖，并且吗啉代胚胎表现出肌营养不良的迹象。在另外 57 个患有肌聚糖病的家庭中未发现 B3GNT1 突变，这表明它是这些疾病的罕见原因。

Shaheen 等人在出生于沙特阿拉伯一个近亲大家庭的婴儿中携带 MDDGA13（2013） 在 B3GNT1 基因（605517.0002） 中发现了纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 dbSNP 数据库或包含 250 个沙特外显子组的内部数据库中均未发现。有 6 名类似受影响的家庭成员，但无法进行 DNA 分析。没有进行功能研究和患者细胞的研究。