成纤维细胞生长因子受体 2; FGFR2

FGF 受体
蛋白酪氨酸激酶，受体样，14； TK14

此条目中涉及的其他实体：
包含角质细胞生长因子受体；包含 KGFR
BEK，小鼠，同源物，包含
包含成纤维细胞生长因子受体 BEK

HGNC 批准的基因符号：FGFR2

细胞遗传学位置：10q26.13 基因组坐标（GRCh38）：10:121,478,330-121,598,458（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

侯桑等人（1990）从人类肿瘤 cDNA 文库中分离出了一个编码假定的受体样蛋白酪氨酸激酶的基因，作者将其称为 TK14。推导的氨基酸序列与小鼠蛋白 bek（细菌表达激酶）的序列密切相关，与鸡碱性成纤维细胞生长因子受体的序列（73% 序列同源性）及其假定的人类等效物 FLG 的序列关系较远蛋白质（136350）。通过转染 COS-1 细胞过度表达 TK14 蛋白，导致出现酸性和碱性成纤维细胞生长因子的新细胞表面结合位点。迪翁等人（1990）还克隆了人类 bek 同源物的完整 cDNA（符号为 FGFR2）。

角质形成细胞生长因子（148180）对多种上皮细胞具有有效的促有丝分裂活性，但对成纤维细胞或内皮细胞缺乏可检测到的活性。大量上皮组织中基质成纤维细胞的这种合成表明，KGF 是正常上皮细胞增殖的重要旁分泌介质。此外，研究表明 KGF 与角质形成细胞特异性结合，但不与成纤维细胞结合。三木等人（1991）设计了一种表达克隆策略来分离角质形成细胞生长因子受体的 cDNA。 4.2-kb cDNA 显示编码预测的跨膜酪氨酸激酶，该激酶与基本 FGF 受体相关但又不同。

▼ 基因功能

成纤维细胞生长因子受体包含一系列相关但各自不同的酪氨酸激酶受体。它们具有相似的蛋白质结构，在细胞外区域具有 3 个免疫球蛋白样结构域、一个跨膜片段和一个细胞质酪氨酸激酶结构域。已鉴定的其他成纤维细胞生长因子受体是 FGFR1（136350）； FGFR3（134934），软骨发育不全（100800）中的突变体；和 FGFR4（134935）。 4.5 kb 人类 FGFR2 基因的序列分析显示了编码 FGFR 基因家族典型跨膜酪氨酸激酶受体结构的开放解读码组。两种替代基因产物已得到表征：KGFR 和 BEK。除了跨越胞外区第三个 Ig 环后半部分的 49 个氨基酸序列外，这 2 个同种型是相同的。这种局部多样性是由于 FGFR2 内存在替代外显子，外显子 B 在 BEK 产物中表达，外显子 K26 在 KGFR 中表达。人们认为这些选择性剪接位点的控制涉及反式作用因子（Gilbert et al., 1993）。表达的基因产物的变化非常显着，因为 KGFR 和 BEK 的配体结合特征非常不同。此外，它们在小鼠胚胎发生中具有不同的表达模式。 KGFR 似乎在皮肤发育中发挥作用，而 BEK 则优先在成骨过程中表达。 BEK 转录物集中在中耳的额骨、上颌骨、下颌骨和小骨中。

威尔基等人（1995）提供了 4 个不同系统的有用简历，这些系统已用于对 FGFR 基因中的外显子和 cDNA 核苷酸编号系统进行编号。

摩尔等人（2004）研究了 FGF 和肝配蛋白信号在青蛙视网膜发育中的作用。原肠胚形成前 Fgfr2 信号的激活抑制了假定的前神经板中的细胞运动，并阻止正常视网膜祖细胞采取视网膜命运。原肠胚形成过程中的 Ephrin B1（300035）信号传导是视网膜祖细胞进入眼区所必需的，并且可以通过激活 FGF 通路来改变这种运动。摩尔等人（2004）得出结论，FGF 对肝配蛋白信号传导的调节对于在前神经板中建立真正的视网膜祖细胞很重要。

▼ 生化特征

晶体结构

为了阐明控制 FGF 信号传导特异性的结构决定因素，Plotnikov 等人（2000）确定了分别与 FGFR1 和 FGFR2 的免疫球蛋白样配体结合结构域 2 和 3（D2 和 D3）复合的 FGF1（131220）和 FGF2（134920）的晶体结构。他们发现高度保守的 FGF-D2 和 FGF 连接子（D2 和 D3 之间）界面定义了所有 FGF-FGFR 复合物的通用结合位点。特异性是通过 FGF 的 N 末端和中心区域与 D3 中进行选择性剪接的 2 个环区域之间的相互作用来实现的。这些结构为 FGF1 作为通用 FGFR 配体以及通过一级序列变异和选择性剪接调节 FGF-FGFR 特异性提供了分子基础。

佩莱格里尼等人（2000）报道了二聚体形式的 FGFR2 胞外域的晶体结构，该结构是通过同时结合 FGF1 和肝素十糖而诱导的。该复合物围绕中心肝素分子组装，将 2 个 FGF1 配体连接成桥接 2 个受体链的二聚体。不对称肝素结合涉及与两个 FGF1 分子接触，但仅与一个受体链接触。 FGF1-FGFR2-肝素三元复合物的结构为硫酸乙酰肝素在 FGF 信号传导中的重要作用提供了结构基础。

FGF-FGFR 结合特异性对于哺乳动物发育至关重要，主要由 2 个可变剪接的外显子 IIIb（b）和 IIIc（c）调节，它们编码 FGFR 的 Ig 样结构域 3（D3）的后半部分。 FGF7 和 FGF10 仅激活 FGFR2（FGFR2b）的 b 同种型。叶等人（2003）报道了与 FGF10 结合的 FGFR2b 配体结合部分的晶体结构。 FGF10 的不同区域和 D3 中的 2 个 b 特异性环之间的独特接触揭示了选择性剪接提供 FGF10-FGFR2b 特异性的结构基础。 FGF10 基于结构的诱变证实了观察到的接触对于 FGF10 生物活性的重要性。 FGF10 结合诱导了先前未观察到的受体 Ig 结构域 2（D2）的旋转，从而引入了与 FGF10 的特异性接触。因此，FGFR2b 的 D2 和 D3 都有助于 FGF10 和 FGFR2b 之间的特殊特异性。叶等人（2003）提出配体诱导的 FGFR 构象变化也可能在确定其他 FGF-FGFR 复合物的特异性方面发挥重要作用。

▼ 测绘

马太伊等人（1991）使用来自人 BEK 成纤维细胞生长因子受体的 2.3-kb cDNA 探针通过原位杂交确定了该基因在染色体 10q26 上的定位。迪翁等人（1992）通过对一组人类/啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 应用 PCR 技术，将 BEK 基因分配到 10 号染色体。他们通过原位杂交进一步将该基因定位于染色体10q25.3-q26。 Avraham 等人使用种间回交作图面板（1994）绘制了相当于 7 号染色体的小鼠图谱。

▼ 分子遗传学

由于 BEK 表达在成骨中的明显重要性以及 FGFR2 定位于与导致克鲁宗综合征的突变（CFD1; 123500）相同的染色体区域，因此 FGFR2 成为该临床疾病的候选基因。里尔登等人（1994）在 9 个不相关的受影响个体中发现 FGFR2 B 外显子中的 SSCP 变异，以及在 3 个不相关的多代家庭中 SSCP 变异与疾病之间完全共分离。在 4 例散发病例中，未受影响的父母没有 SSCP 变异。直接测序揭示了所有 9 例散发性和家族性病例中 B 外显子的特异性突变，包括 5 例患者免疫球蛋白样结构域中半胱氨酸的替换。 Reardon 等人在 20 名克鲁松综合征患者中只有 9 名进行了此项研究（1994）发现 FGFR2 基因突变。然而，无论是在之前发表的连锁报告（Preston et al., 1994）还是在新数据中，都没有证据表明遗传异质性。人们认为 FGFR2 基因其他区域的突变可能是造成这些尚未解释的病例的原因。

贾布斯等人（1994）证明了克鲁宗综合征患者和杰克逊-韦斯综合征患者的 FGFR2 基因发生突变（JWS; 123150）。

威尔基等人（1995）在阿佩尔综合征（101200）中发现 FGFR2 基因突变。在研究的所有 40 个不相关的阿佩尔综合征病例中，他们在第二和第三个细胞外免疫球蛋白（Ig）结构域之间的连接子中发现了涉及相邻氨基酸（ser252-to-trp，176943.0010 和 pro253-to-arg，176943.0011）的特定错义取代FGFR2 的。第一个突变是由 cDNA 第 934 位的 C 到 G 颠换引起的。第二个是由第 937 位的 C 到 G 颠换引起的。 Jabs 等人（1994）将这些分别称为 1 型和 2 型突变。 934C-G 突变出现在 CpG 二核苷酸中，而 937C-G 突变则不然。他们没有观察到任何 934C-T 突变（ser252-to-leu）这一事实表明，这将产生与阿佩尔综合征不同的表型。威尔基等人（1995）在 25 名患者中发现 1 型突变，在 15 名患者中发现 2 型突变。在 3 名患者中，新突变的父母起源被确定为父亲。

Moloney 等人在牛津大学研究了 118 例无关的阿佩尔综合征病例（1996）发现74个有934C-G突变，44个有937C-G突变。结合 Park 等人报告的案例（1995），总经验表明，166例中108例（65％）为934C-G型，166例中57例（34％）为937C-G型，Park等观察到的1例为934C-G型（1995）的突变基础未知。 Wilkie（1996）在 54 个信息丰富的家庭中观察到两种 Apert 突变对父亲年龄的影响；在所有情况下，突变都是父系起源的。 937C-G突变的肢体畸形似乎更严重； 934C-G 突变更常出现腭裂，颅面异常通常更严重（Wilkie，1996）。事实上，在 Vogt（1933）描述的病例中，严重的颅面畸形和腭裂与手部轻度受累相关，因此被称为 Vogt 头指畸形或阿珀特-克鲁宗病（Apert-Crouzon 病），结合了手足畸形的特征。 Aper病具有Crouzon病的面部特征；见101200。

拉杰尼等人（1995）和拉特兰等人（1995）在一些 Pfeiffer 综合征患者中发现 FGFR2 基因突变（101600）。在某些突变的情况下，这种疾病在一些家庭中是普法伊弗综合症，在另一些家庭中是克鲁宗综合症。因此，FGFR2 基因的突变可能导致几种不同表型中的任何一种。 Pfeiffer 综合征的临床标准，特别是指间强直，被认为是独特的（Lajeunie 等，1995）。普法伊弗综合征与克鲁宗综合征（没有手部异常和偶尔的桡骨-尺骨骨联结的报道）或杰克逊-韦斯综合征（包括跗骨-跖骨融合和宽大脚趾内侧偏斜）不会混淆。具有相同突变的不同表型的出现可能反映了同一染色体上基因其他地方的特定变化的存在。这与朊病毒蛋白基因（176640）中的 asp178 到 asn 突变相当，当第 129 位氨基酸为蛋氨酸时，该突变会导致家族性致命性失眠症（600072），当第 129 位氨基酸为蛋氨酸时，会导致克雅氏病（123400）。 129位的氨基酸是缬氨酸。 Mulvihill（1995）评论说，用统计学的术语来说，多种畸形综合征的一些临床诊断更像是置信区间，而不是点估计。他进一步建议，排列可能是比突变更好的术语。超过100种颅缝早闭综合征、9种成纤维细胞生长因子和4种受体，每种都有许多重叠和同源区域，组合和排列可能导致“一突变一疾病模型”不可避免的失败。

Meyers 等人在一项针对 39 名患有克鲁宗综合征、杰克逊-韦斯综合征或普法伊弗综合征的无关患者的研究中（1996）在 17 名患者中鉴定出外显子 IIIa 或外显子 IIIc 的 11 个突变。尽管之前的研究仅在克鲁宗综合征患者中发现了外显子 IIIa 突变，但 Meyers 等人（1996）也在 Jackson-Weiss 和 Pfeiffer 综合征患者中发现了它们。斯坦伯格等人（1996）在 3 名克鲁宗综合征患者中分别发现了以前未被识别的突变：缺失、重复和点突变。

斯坦伯格等人（1996）描述了一个患有常染色体显性颅缝早闭的大家族中的 FGFR2 突变（176943.0006），该家族具有明显的表型变异，并且临床表现不能归类为 Apert、Crouzon、Pfeiffer 或 Jackson-Weiss 综合征。 Steinberger 等人描述的家族中检测到的突变（1996）与 Reardon 等人在患有克鲁宗综合征的家庭中描述的情况相同（1994）和 Jabs 等人（1994）。

奥尔德里奇等人（1997）指出，在 160 多个无关的阿佩尔综合征患者中发现了丝氨酸-脯氨酸二肽的反复突变（从 Ser252 变为 trp 或从 pro253 变为 arg）。他们发现了这种二肽的 3 个新突变，与不同的表型相关。 ser252leu 替代在一名患有轻度克鲁松综合征的男孩中得到证实，并且在其家庭的 3 名临床正常成员中也存在。 CG-to-TT 突变预测 ser252-to-phe 取代（176943.0017）导致与阿佩尔综合征一致的表型。最后，CGC-to-TCT 突变预测双氨基酸替换（ser252 替换为 phe，pro253 替换为 ser；176943.0018）导致 Pfeiffer 综合征变异，伴有轻度颅缝早闭、宽拇指和大脚趾、几个手指固定延伸，并且仅最小的皮肤并指。 ser252-to-phe 突变导致阿佩尔综合征，而其他单或双替换与较轻或正常表型相关，这一观察结果强调了与阿佩尔综合征相关的肢体和颅面异常的精确特异性分子发病机制。奥尔德里奇等人（1997）指出，将 ser252 替换为 phe 是在阿佩尔综合征中发现的第一个非规范突变，其罕见性是因为需要丝氨酸密码子的 2 个残基发生突变。作者指出，他们之前已在 57 例中的 57 例中证明了阿佩尔综合征突变的排他性父系起源，并表明几种 FGFR 突变的高表观发生率可能是由于赋予突变的雄性生殖细胞的选择性优势而产生的（Moloney 等人） .，1996）。与此一致的是，有证据表明 FGF/FGFR 信号通路在精子发生的启动和维持中发挥着重要作用（Van Dissel-Emiliani 等，1996）。

戈里利等人（2003）开发了一种灵敏的方法来量化 FGFR2 基因第 755 位核苷酸的替换，这种替换会导致精子中密码子 252 的突变。他们测量了 11 名健康个体的血液样本、99 名无阿佩尔综合征家族史的健康男性的精子样本以及 6 名患有由 755C-G 突变引起的阿佩尔综合征儿童的未患病父亲的精子样本中的突变水平。在血液中仅发现了低水平（低于 10（-5））的突变，这排除了精子中较高水平是由污染或 PCR 伪影引起的可能性。在精子中，755C-A 的水平从未超过 6.3 x 10（-6），并且没有表现出父亲年龄的影响（r 为 -0.06；p 为 0.71），但 755C-G 和 755C-T 均达到高水平（最大分别为 1.6 x 10（-4）和 1.4 x 10（-4）），与供体年龄呈正相关。 755C-G的平均水平比755C-T高1.66倍，具有统计学意义。阿佩尔综合征儿童父亲精子中 755C-G 突变的水平也在正常值范围内，表明这些男性是从普通人群中抽取的，生育另一个受影响孩子的风险非常低。 Goriely 等人进行了进一步的分析（2003）得出的结论是，父亲年龄效应的主要因素不是复制错误的积累或修复过程不足，而是随着时间的推移对不常见突变的积极选择。他们表示，FGFR2 突变水平在数月内保持稳定，表明这些突变存在于具有干细胞样特性的精原细胞中。戈里利等人（2003）提出，这些 FGFR2 突变虽然对胚胎发育有害，但矛盾的是它们却丰富了，因为它们赋予了它们产生的精原细胞的选择性优势。

格拉泽等人（2003）研究了阿佩尔综合征中父亲年龄效应和突变的唯一父亲起源。由于散发性阿佩尔综合征出生的发生率随着父亲年龄的增加呈指数增加，他们假设精子中阿佩尔综合征突变的频率也会增加。他们指出，99% 的阿佩尔综合征散发病例是由 FGFR2 基因中 2 种常见突变 S252W（176943.0010）或 P253R（176943.0011）中的一种引起，并开发了等位基因特异性肽核酸 PCR 测定法来确定这些突变的频率2个突变。他们对 148 名年龄在 21 岁至 80 岁之间的男性的精子 DNA 进行了分析，结果发现，在没有生育过阿佩尔综合征孩子的男性中，年龄最大的男性中，携带突变的精子数量有所增加。这些老年男性的精子也更有可能出现这两种突变。然而，这种与年龄相关的突变频率增加不足以解释阿佩尔综合征的出生频率。相比之下，在年轻且有阿佩尔综合征子女的男性中观察到的突变频率明显更高。数据表明选择具有特定突变的精子。因此，父亲年龄效应的影响因素可能包括选择和在男性子集中确定的较高数量的突变精子，因为他们有一个患有阿佩尔综合征的孩子。在白细胞中没有观察到这些突变频率与年龄相关的增加。选择和/或质量控制机制，包括DNA修复和细胞凋亡，可能导致细胞类型的突变频率差异。

在对克鲁松综合征和菲弗综合征散发病例的研究中，Glaser 等人（2000）使用4个基因内多态性筛选了总共41个家族。其中，22 个（每种综合征 11 个）提供了信息。他们在 22 个家族中发现了 11 种不同的突变。通过分子手段，他们证明在所有分析的信息丰富的病例中，这些不同突变的起源都是父系的。与对照个体的父亲相比，克鲁宗综合征或普法伊弗综合征患者的父亲的父亲年龄较高（34.50 +/- 7.65 岁 vs 30.45 +/- 1.28 ，P 小于 0.01）。这些数据扩展了先前有关导致阿佩尔综合征的散发性 FGFR2 突变和导致软骨发育不全的 FGFR3 突变的父亲高龄的信息。

在对 14 名已知与 FGFR2 相关的颅缝早闭综合征患者进行的筛查中，Hollway 等人（1997）寻找 FGFR2 外显子 IIIa 和 IIIc 的突变。他们发现了 9 种突变，其中 8 种以前曾报道过。一名普法伊弗综合征患者被发现有一种新的突变。

塔尔塔利亚等人（1997）报道了 FGFR2 基因外显子 IIIa 中的从头 G 到 C 颠换，在一名具有严重 Pfeiffer 临床特征的患者中检测到（176943.0019）。 FGFR2 密码子 290 的错义突变先前曾在克鲁宗综合征中报道过，但在普法伊弗综合征中并未报道过。密码子 290 似乎是 FGFR2 基因中的突变热点。 trp290 替换为 arg 会导致经典的克鲁宗综合征（Meyers et al., 1996），而 trp290 替换为 gly 会导致非典型轻度形式的克鲁宗综合征（Park et al., 1995）。

斯坦伯格等人（1998）回顾了已报道的与颅缝早闭相关的 FGFR2 突变，并描述了 3 种以前未被识别的突变。他们指出，已知的突变涉及受体的 5 个不同的结构元件。这些元件内的变化通过多种机制影响受体功能，包括改变二聚化、截短、Ig 结构域之间的迁移性增加、IgIII 崩解以及配体结合位点的改变。 Steinberger 等人的文章的勘误（1998）包括一个新的表 2，其中列出了在颅缝早闭中发现的 FGFR2 突变。

阿佩尔综合征是由 FGFR2 基因 2 个相邻残基的特定突变引起的，即 ser252 突变为 trp（176943.0010），pro253 突变为 arg（176943.0011），预计位于 FGFR2 配体结合部分的 IgII 和 IgIII 区域之间的接头区域领域。安德森等人（1998）分析了溶液中 FGF 配体与野生型和 Apert 型突变 FGFR2 胞外域的相互作用。野生型和 Apert 型受体与 FGF 配体形成复合物，化学计量比为 2:2（配体：受体）。使用表面等离振子共振技术分析配体与野生型和Apert突变型受体结合的动力学和特异性。安德森等人（1998）发现，与野生型相比，Apert 突变表现出 FGF2 解离动力学的选择性降低，但所检查的其他 FGF 配体则没有。相比之下，之前在几个无症状个体中观察到的 FGFR2 中 ser252 替换为 leu 的情况表现出野生型动力学。这些发现表明，Apert 综合征是由于突变受体对特定 FGF 配体的亲和力增加而引起的，这导致在配体可用性受到限制的条件下信号传导激活。

阿佩尔综合征通常伴有痤疮。 Munro 和 Wilkie（1998）认识到了这一点，并以统一的见解，研究了一名除了痤疮以外其他情况都很好的患者，痤疮的表现与 19 世纪 Blaschko 描述的模式相同（Jackson, 1976）。在该图案中，皮肤的异常仅限于线状或漩涡状图案。通常被误解为皮节，但其模式和机制是非常独特的。 Shuster（1978）将其解释为代表发育过程中细胞运动的克隆模式。 Munro 和 Wilkie（1998）推断，如果 FGFR2 的种系缺陷导致阿佩特综合征中的痤疮，那么仅限于表皮细胞的突变（因为它是在发育过程中出现的）可能会产生 Blaschko 描述的模式的痤疮。他们发现，Apert 综合征中常见的 FGFR2 突变之一（从 ser252 到色氨酸的替换）存在于异常皮肤中，但正常皮肤中不存在。

帕索斯-布埃诺等人（1999）提供了与不同临床实体相关的 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 突变的最新列表，包括软骨发育不全（100800）、软骨发育不全（146000）、颈椎致死性骨骼发育不良（参见 151210 和 187600）、致死性发育不良（参见 187600 和 187601）、Antley-Bixler 综合征（207410）、Apert 综合征（101200）、Beare-Stevenson 皮回综合征（BSTVS; 123790）、Crouzon 综合征（123500）、Jackson-Weiss 综合征（123150）、Pfeiffer 综合征（101600）和 Saethre-Chotzen 综合征（101400）。

于等人（2000）证明，引起阿佩尔综合征的 2 个相邻氨基酸残基 S252W（176943.0010）和 P253R（176943.0011）的突变打破了控制 FGFR2 配体特异性的基本规则之一。它们位于连接 FGFR2 的 Ig 样结构域 II 和 III 的高度保守区域。于等人（2000）表明S252W突变允许间充质剪接形式的FGFR2（FGFR2c）结合并被间充质表达的配体FGF7（148180）或FGF10（602115）激活，并且上皮剪接形式的FGFR2（FGFR2b）被由 FGF2（134920）、FGF6（134921）和 FGF9（600921）激活。数据表明 FGFR2 的配体特异性丧失，但保留了受体激活的配体依赖性。数据表明，Apert 综合征的严重表型可能是 FGFR2 异位配体依赖性激活所致。

Oldridge 等人研究了 260 例阿佩尔综合征（1999），2 在 FGFR2 基因中没有错义突变，而是在 FGFR2 上游或外显子 9 内从头插入 Alu（176943.0025）。

为了阐明 FGFR2 中的 2 个激活突变（ser252 突变为 trp（176943.0010）和 pro253 突变为 arg（176943.0011））导致阿珀特综合征的机制，Ibrahimi 等人（2001）确定了这 2 个 FGFR2 突变体与成纤维细胞生长因子 2（FGF2）复合物的晶体结构。这些结构证明这两种突变在 FGFR2 和 FGF2 之间引入了额外的相互作用，从而增强了 FGFR2-FGF2 亲和力。此外，基于这些结构和FGF家族的序列比对，他们提出pro253到arg的突变将无差别地增加FGFR2对任何FGF的亲和力。相反，ser252-to-trp 突变将选择性增强 FGFR2 对有限 FGF 子集的亲和力。这些预测与之前描述阿佩尔综合征突变对 FGF 结合影响的生化数据一致。在每个晶体结构中观察到的独特的功能获得相互作用提供了一个模型来解释阿佩尔综合征患者的表型变异。例如，具有 ser252 至 trp 突变的患者更容易出现腭裂，而具有 pro253 至 arg 突变的患者则表现出更严重的并指（Slaney 等，1996；Lajeunie 等，1999）。

Crouzon、Pfeiffer 和 Apert 综合征中的大多数突变发生在 FGFR2 基因的细胞外第三 Ig 样结构域和相邻接头区域（外显子 IIIa 和 IIIc）。黄等人（2001）指出，颅缝早闭综合征的分子诊断错误可能是由于位于常用引物位点的单核苷酸多态性（SNP）造成的。他们报告了由于这种多态性而出现特定突变纯合的患者，他们确定这种多态性在普通人群中的频率为 3%。

为了研究 FGFR2 IgIII 区域突变的明显聚集，Kan 等人（2002）筛选了 259 名颅缝早闭患者，其中其他基因突变，如 FGFR1、FGFR3 和 TWIST1（601622）已被排除。允许对突变分布进行无偏估计，因为筛选的一部分是基于队列的研究。尽管队列样本中的大多数 FGFR2 突变（62 个中的 61 个）都位于 IIIa 和 IIIc 外显子，但 Kan 等人（2002）鉴定了 7 个额外外显子的突变，包括酪氨酸激酶区域的 6 个不同突变和 IgII 结构域的单个突变。大多数携带非典型突变的患者被诊断为普法伊弗综合征或克鲁宗综合征。总体而言，前瞻性确定样本中 9.8% 的颅缝早闭患者存在 FGFR2 突变，但没有发现与异位缝或矢状缝的孤立融合相关的突变。坎等人（2002）得出的结论是，导致颅缝早闭的 FGFR2 突变谱比以前认识的更广泛，但 IgIIIa/IIIc 区域代表了真正的突变热点。

在对颅面发育和畸形遗传学的广泛回顾中，Wilkie 和 Morriss-Kay（2001）提供了颅缝发育分子途径的有用图表，并列出了由相应基因突变引起的所有颅面疾病。四种蛋白质被表明具有强有力的证据表明存在于该通路中，连续的下游靶标如下：TWIST--FGFR2--FGFR1--CBFA1（600211）。

沃伦等人（2003）证明Noggin（602991）在出生后在专利缝合间质中表达，但在融合颅缝间质中不表达，并且Noggin表达被FGF2和综合征FGFR信号传导抑制。沃伦等人（2003）研究了 Apert（S252W; 176943.0010）和 Crouzon（参见 C342Y; 176943.0001）综合征 Fgfr2 功能获得性突变对硬脑膜细胞和成骨细胞培养物中 Noggin 产生的影响。 Apert 和 Crouzon 综合征 Fgfr2 突变体均显着下调矢状硬脑膜中 Noggin 蛋白的产生。 Apert 和 Crouzon Fgfr2 构建体还下调了颅骨成骨细胞中 Bmp4（112262）诱导的 Noggin 表达。由于阿珀特综合征和克鲁宗综合征 Fgfr 功能获得性突变都会促进病理性缝线融合，Warren 等人（2003）得出的结论是，他们的发现提供了小鼠模型和与综合征性 Fgfr 介导的颅缝早闭相关的功能获得性 Fgfr 突变之间的重要联系。沃伦等人（2003）还表明，Noggin 的强制表达可以维持小鼠后额缝的通畅。他们认为，由于异位 Noggin 表达阻止了小鼠后额缝的融合，因此治疗性 Noggin 可能可用于控制出生后骨骼发育。

赞克尔等人（2004）指出FGFR2基因的突变引起多种颅缝早闭综合征，并且大多数突变发现于外显子IIIa或IIIc或外显子IIIc之前的内含子序列中。该热点之外的突变并不常见，少数已发现的突变表现出广泛的临床变异性。

Kan 等人在患有轻度克鲁宗综合征的家庭成员中（2004）鉴定了 FGFR2 基因剪接位点突变的杂合性（176943.0038）。尽管 A 和 G 都是 5-prime 剪接位点 +3 位置上的共有核苷酸，但寡核苷酸杂交实验表明，A-G 取代导致转而使用已知的隐秘 5-prime 剪接位点（参见 176943.0006）。上游外显子 IIIc。

易卜拉希米等人（2004）使用表面等离子共振分析了经典阿佩尔综合征突变（176943.0010、176943.0011）、D321A Pfeiffer 综合征突变（176943.0039）和 S252L/A315S（176943.0028）双突变对 FGFR2 配体结合亲和力和特异性的影响。 Apert 综合征突变和 D321A Pfeiffer 综合征突变（但 S252L/A315S 双突变除外）增加了 FGFR2c 与颅骨缝中表达的多种 FGF 的结合亲和力。所有 4 种致病性突变也违反了 FGFR2c 配体结合特异性，并使该受体能够结合 FGF10。作者提出，突变型 FGFR2c 与多个 FGF 结合的增加可能导致颅缝早闭，而突变型 FGFR2c 与 FGF10 的结合可能导致严重的肢体病理。结构和生物物理分析表明，FGFR2b 中的阿佩尔综合征突变也分别增强和破坏了 FGFR2b 配体结合亲和力和特异性。易卜拉希米等人（2004）提出阿佩尔综合征突变体 FGFR2b 信号传导升高可能是阿佩尔综合征皮肤病表现的原因。

麦吉利夫雷等人（2005）在一个 3 代家族中发现了 FGFR2 基因突变（176943.0034），该家族患有一种颅缝早闭，其特征是舟头畸形、上颌后缩和智力发育受损（609579）。

在一名患有舟状头畸形和 Axenfeld-Rieger 异常的男孩中，McCann 等人（2005）鉴定了 FGFR2 基因中 ala344 至 ala 突变的杂合性（A344A; 176943.0006）。作者指出，之前曾在 3 名患有严重颅缝早闭综合征的患者中描述过严重的眼前房发育不全（Peters 异常）（参见 176943.0024 和 Okajima 等人，1999），并得出结论，FGFR2 基因在前房胚胎发生中发挥作用。

拉杰尼等人（2006）筛查了 131 名具有 Apert、Crouzon、Pfeiffer 或 Jackson-Weiss 综合征临床特征的患者，并在 125 名患者中发现了 FGFR1、FGFR2 或 FGFR3 的突变。作者指出，产生半胱氨酸残基 W290C（176943.0019）和 Y340C 的 2 个 FGFR2 突变导致严重的 Pfeiffer 综合征，而将相同残基转化为另一种氨基酸 W290R/W290G（176943.0021/176943.0022）或 Y340H（176943.0004），导致了克鲁宗（Crouzon）表型。拉杰尼等人（2006）得出的结论是，Crouzon 和 Pfeiffer 综合征中 FGFR2 突变的突变谱比最初想象的要宽，并且尽管有一些重叠，Crouzon 和 Pfeiffer 综合征优先由 2 组不同的 FGFR2 突变引起。

常染色体显性泪耳齿指综合征（LADD）（LADD1; 149730）是一种多发性先天性异常，主要影响泪腺和导管、唾液腺和导管、耳朵、牙齿和远端肢体节段。罗曼等人（2006）在 3 个家庭和一个散发性 LADD 综合征病例中发现 FGFR2 基因突变。在荷兰和英国的 LADD 家族中，他们在受影响的成员中发现了相同的杂合错义突变 A648T（176943.0035）。他们表明，突变可能孤立起源于这些家族，因为没有共同的创始人单倍型。在另一个家族中发现了杂合的 3-bp 缺失（176943.0036）。在 LADD 综合征的散发病例中，发现了一种新的错义突变 A628T（176943.0037）。

Wyrobek 等人在一项针对 97 名 22 至 80 岁男性的精子研究中（2006）通过 DNA 碎片指数和年龄增加以及 FGFR3 1138G-A 突变（134934.0001）测量，发现年龄增加和基因组缺陷之间存在关联，但没有年龄阈值的证据。然而，年龄和精子频率与不成熟染色质、非整倍体/二倍体、导致阿珀特综合征的 FGFR2 突变（即 176943.0010）或性别比之间没有关联。

莱利等人（2007）分析了非综合征性唇裂或腭裂家族中参与成纤维细胞生长因子信号通路的 12 个基因，并确定了 7 个可能的致病突变，其中结构分析预测了 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGF8（600483）基因的功能损伤。莱利等人（2007）表明 FGF 信号通路可能导致 3% 至 5% 的非综合征性唇裂或腭裂。

米拉维等人（2010）使用微阵列分析来研究 Apert 颅缝早闭中由 FGFR2 突变激活的信号通路。转录组分析显示，与野生型细胞相比，人 Apert 颅骨成骨细胞中 EGFR（131550）和 PDGFR-α（173490）的表达异常增加。 EGFR 和 PDGFR 的药理学抑制减少了 Apert 成骨细胞中表型成骨细胞基因的病理性上调和体外基质矿化。激活的 FGFR2 通过激活 PKC-α（176960）依赖性 AP1（参见 JUN，165160）转录活性增强 EGFR 和 PDGFR-α mRNA 表达。 Apert 成骨细胞中 EGFR 蛋白表达增加的部分原因是涉及 Sprouty2（602466）-Cbl（165360）相互作用增加的转录后机制，导致 Cbl 隔离和 EGFR 泛素化减少。

梅里尔等人（2012）分析了患有围产期致死性弯曲骨发育不良综合征（BBDS1; 614592）的 3 个女性胎儿和 1 个男性胎儿的 6 个候选基因，并鉴定了其中 3 个 FGFR2 基因中相同从头错义突变的杂合性（M391R; 176943.0043）），在剩余胎儿中检测到不同的杂合 FGFR2 突变（Y381D；176943.0044）。梅里尔等人（2012）指出，4 名受影响个体的临床和遗传学发现构成了一种独特的疾病，他们将其命名为“弯曲骨发育不良（BBD）-FGFR2 型”。

在 182 名患有颅缝早闭的西班牙先证者队列中，Paumard-Hernandez 等人（2015）筛选了5个颅缝早闭相关基因，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、TWIST1和EFNB1（300035）。在 27 名临床诊断为阿佩尔综合征的患者中，有 23 名（85%）检测到了与阿佩尔综合征相关的 2 个特征性 FGFR2 突变：S252W 和 P253R。作者指出，其余 4 名患者被转诊为“可能”的患者。阿佩尔综合征并可能患有不同类型的颅缝早闭。

体细胞突变

张等人（2001）在胃癌组织（137215）中鉴定出 FGFR2 基因（S267P; 176943.0029）中的杂合体细胞突变。该突变是激活突变。

波洛克等人（2007）在10个子宫内膜癌（608089）细胞系中的3个（30%）和187个原发性子宫内膜癌中的19个（10%）中鉴定出11种不同的体细胞FGFR2突变（参见例如176943.0010和176943.0015）。大多数突变与导致骨骼发育不良的种系激活突变相同。 FGFR2 突变与总生存率之间没有明显相关性。

杜特等人（2008）在 122 例原发性子宫内膜癌中的 15 例（12.3%）中发现 FGFR2 突变，在 42 例肺鳞状细胞癌中的 2 例中发现 FGFR2 突变，在 46 例宫颈癌中的 2 例中发现 FGFR2 突变。许多突变与先天性颅面发育障碍相关的突变相同。小鼠成纤维细胞中突变的异位表达表现出组成型激活和致癌性，并且在携带此类 FGFR2 突变的子宫内膜细胞系中抑制 FGFR2 激酶活性可抑制转化和存活。

太田等人（2009）表明，出生缺陷和癌症相关的 FGFR2 突变体促进了原代小鼠和人类细胞中的 DNA 损伤信号传导和 p53（191170）依赖性衰老。 FGFR 突变体促进的衰老与 c-Myc（190080）的下调相关，并且 c-Myc 的强制表达促进衰老逃逸。 c-Myc 表达促进衰老旁路，而突变型 FGFR2 信号传导则抑制 c-Myc 依赖性细胞凋亡并导致致癌转化。通过共表达组成型激活的 FGFR2 突变体和 c-Myc 转化的细胞似乎对 FGFR 依赖性促生存活性高度依赖，因为 FGFR 信号传导的小分子抑制导致强烈的 p53 依赖性细胞凋亡。太田等人（2009）表明，突变型 FGFR 的衰老促进活性通常可能限制其致癌潜力，并且可能与其破坏形态发生和导致出生缺陷的能力有关。

与乳腺癌的关系

伊斯顿等人（2007）在一项 3 阶段全基因组关联研究中，发现 FGFR2 基因（rs2981582）内含子 2 中的 G/A SNP 与家族性乳腺癌（114480）显着相关（p = 2 x 10（-76））来自 22 项研究的 22,848 个案例。伊斯顿等人（2007）发现该等位基因在英国人群中非常常见，因此不太可能单独增加疾病风险。然而，与其他易感等位基因结合，SNP 可能变得具有临床意义。

亨特等人（2007）在一项对 1,145 和 1,776 名受影响个体进行的两阶段全基因组关联研究中，发现 FGFR2 基因内含子 2 中的一个 SNP（rs1219648）与散发性绝经后乳腺癌显着相关（p = 1 x 10（-10））分别是欧洲血统。杂合子的合并比值比为 1.20，纯合子的合并比值比为 1.64。

Antoniou 等人在 23 项研究的 10,358 名 BRCA1（113705）或 BRCA2（600185）基因突变携带者样本中（2008）在 BRCA2 携带者中观察到乳腺癌与内含子 2 中 G/A SNP 的次要等位基因（rs2981582；风险比为 1.32；p-趋势 = 1.7 x 10（-8））之间存在显着关联，但在 BRCA1 携带者中则不然载体。作者得出结论，该基因座与 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险呈倍数相互作用。

乌德勒等人（2009）在 1,253 例非裔美国人浸润性乳腺癌病例和 1,245 例对照中评估了 8 个候选因果 FGFR2 SNP。 rs2981578 与乳腺癌风险显着相关（未调整的每个等位基因优势比 = 1.2，P 趋势 = 0.02），优势比估计值与欧洲和亚洲受试者报告的相似。非裔美国人研究的基因型数据与欧洲（7,196 例病例和 7,275 例对照）和亚洲（3,901 例病例和 3,205 例对照）研究的数据进行了联合分析。在综合分析中，rs2981578 关联性最强。对 DNase I 超敏感位点的分析表明，其中只有 2 个位点定位到高度易接近的染色质，其中一个 rs2981578 先前曾与上调 FGFR2 表达有关。

迈耶等人（2013）在使用定制芯片（iCOGS）基因分型的病例对照研究中进行了精细绘图，包括 41 项欧洲血统研究（n = 89,050）、9 项亚洲血统研究（n = 13,983）和 2 项非洲血统研究（ n = 2,028）来自乳腺癌协会联盟。迈耶等人（2013）在 10q26 FGFR2 基因座内确定了 3 个统计上孤立的风险信号。在风险信号 1 和 3 中，遗传分析分别识别出 5 个和 2 个变异，与最强相关的 SNP 高度相关。 Meyer 等人结合使用遗传精细图谱、DNase 超敏性数据和 EMSA 来研究蛋白质-DNA 结合（2013）将 rs35054928、rs2981578 和 rs45631563 确定为假定的功能性 SNP。染色质免疫沉淀显示 FOXA1（602294）优先结合 rs2981578 的风险相关等位基因（C），并能够以等位基因特异性方式将雌激素受体-α（133430）募集到该位点，而 E2F1（189971）优先结合rs35054928 的风险变体。风险等位基因优先在开放染色质中发现并与 Ser5 磷酸化 RNA 聚合酶 II 结合（参见 180660），表明风险等位基因与转录变化相关。染色质构象捕获证明风险区域能够与 FGFR2 的启动子相互作用，FGFR2 是该风险区域的可能靶基因 Meyer 等人（2013）得出结论，FOXA1 在该位点介导乳腺癌易感性中的作用与 FGFR2 风险位点主要易患雌激素受体阳性疾病的发现一致。

▼ 动物模型

阿曼等人（1998）发现小鼠 FGFR2 基因的破坏导致隐性胚胎致死突变。植入前发育在囊胚阶段之前都是正常的。纯合突变胚胎在子宫隐窝的随机位置植入数小时后死亡，卵黄腔塌陷。其他观察结果表明，FGFR2 是着床后早期发育（从着床到卵筒形成之间）所必需的。阿曼等人（1998）表明 FGFR2 有助于内细胞团的生长、分化和维持，并提出这种活性可能是由 FGFR2 传递的 FGF4（164980）信号介导的。

邓等人（1997）通过纯合突变胚胎干（ES）细胞的嵌合实验表明，Fgfr1 在肢体和中枢神经系统发育中发挥作用。 Fgfr2 参与肢体生长是通过一种靶向突变表明的，该突变不显示肢芽，但由于胎盘功能不全，无法存活到早期肢体生长之后（Xu 等人，1998）。早期胚胎中的 Fgfr2 在滋养外胚层中表达，这种胚胎外定位持续到妊娠中期和晚期，此时 Fgfr2 也在多个发育器官中表达。为了深入了解 Fgfr2 的后期功能，Arman 等人（1999）从纯合突变胚胎干细胞和野生型四倍体胚胎构建了融合嵌合体。这使得患者能够存活到足月，并表明 Fgfr2 是肢体生长和分支肺形态发生所必需的。融合嵌合体的使用证明了早期致死确实是由于滋养外胚层缺陷所致，并表明在胚胎细胞谱系中，Fgfr2 活性体现在肢体和肺部发育中。在 Fgf10（602115）（Fgfr2 的配体）的功能丧失突变中检测到高度相似的肺和肢体表型。因此，很可能在早期发育过程中 Fgfr2 与 Fgf4 相互作用，而四肢和肺发育可能需要 Fgf10 和 Fgfr2 之间的相互作用。

Rice 等人在 Fgf10 -/-、Fgfr2b -/- 和 Sonic hidehog（SHH; 600725） -/- 小鼠中均表现出腭裂（2004）表明Shh 是Fgf10/Fgfr2b 信号传导的下游靶标。使用 BrdU 染色，他们证明间充质 Fgf10 调节 Shh 的上皮表达，进而向间充质发出信号。 Fgfr2b -/- 小鼠的腭上皮和间充质细胞增殖均减少，这一发现证实了这一点。赖斯等人（2004）得出结论，协调的上皮-间质相互作用在上颚发育的初始阶段至关重要，并且需要 FGF-SHH 信号网络。

缺乏成纤维细胞生长因子受体的小鼠表现出早期原肠胚形成和着床异常、上皮-间质相互作用破坏以及膜和软骨内骨形成的严重缺陷。激活 FGFR 突变是人类多种颅缝早闭和侏儒症综合征的根本原因。哈吉霍赛尼等人（2001）表明，小鼠 Fgfr2 基因外显子 9 的杂合废除引起剪接开关，从而导致功能获得性突变。其后果是新生儿生长迟缓和死亡、冠状缝早闭、眼球突出、胸骨融合过早，以及几个经历分支形态发生的器官的次级分支异常。该表型被认为与一些 Apert（101200）和 Pfeiffer（101600）综合征患者有很强的相似性。

埃斯瓦拉库玛等人（2004）创建了在 Fgfr2 基因中表达功能获得性突变（C342Y; 176943.0001）的转基因小鼠。杂合突变小鼠具有存活能力和生育能力，面部缩短，眼睛突出，颅缝过早融合，颅骨中 Spp1（166490）表达增强。纯合突变体表现出多个关节融合、腭裂、气管和肺部缺陷，并在出生后不久死亡。他们表现出 Cbfa1 表达增强，但软骨细胞特异性基因表达没有显着变化。组织形态分析和骨髓基质细胞培养显示成骨细胞祖细胞显着增加，而破骨细胞没有变化。在胚胎第 14.5 天，颅底的软骨细胞增殖减少，但随后则没有。埃斯瓦拉库玛等人（2004）得出结论，突变表型，包括颅缝早闭，与成骨细胞谱系的 FGFR2c 调节有关。对早期软骨细胞增殖而非基因表达的影响表明 FGFR2c 与 FGFR3（134934）在软骨内骨软骨模型的形成中协同作用。

埃斯瓦拉库玛等人（2006）生成了 C342Y +/- 小鼠，并观察到突变小鼠存在眼突、圆形颅骨、冠状缝融合以及面部区域显着缩短。 C342Y 突变与近膜结构域 L424A 和 R426A 突变的顺式表达通过选择性解偶联 Frs2a（607743）和激活 Fgfr2c 导致信号通路减弱，从而防止缝线过早融合并导致正常颅骨发育。埃斯瓦拉库玛等人（2006）还证明，用 Fgfr 抑制剂减弱颅盖器官培养物中的 Fgfr 信号传导可以防止缝线过早融合，而不会对颅骨的发育产生不利影响。

舒克拉等人（2007）开发了具有 S252W（176943.0010）错义突变的 Fgfr2 条件表达小鼠。携带激活形式的 Fgfr2-S252W 的小鼠表现出类似于阿佩尔综合征个体的畸形，包括圆顶形头骨、宽距眼睛、冠状缝过早闭合和中面部发育不全。然而，靶向 Fgfr2-S252W 的小发夹 RNA 的共表达完全阻止了这些畸形并恢复了正常的 Fgfr2 信号传导，如 Erk1（601795）/Erk2（176948）磷酸化的正常水平和 Erk1 靶基因表达的减少所示。此外，用 Mek1（176872）/Mek2（601263）药物抑制剂治疗怀孕小鼠可阻断 Erk1/Erk2 的磷酸化和激活，并导致与野生型无法区分的 Fgfr2-S252W 突变幼鼠的恢复。舒克拉等人（2007）得出结论，ERK 激活在 FGFR2 中 S252W 取代导致的颅缝早闭中具有致病作用。

小鼠中 Fgf9（600921）的定向诱变会导致雄性到雌性的性别逆转。金等人（2007）发现小鼠睾丸中的靶向 Fgfr2 缺失相当于 Fgf9 敲除，表明 Fgfr2 是小鼠睾丸中的 Fgf9 受体。作者得出结论，FGFR2 在睾丸测定中发挥重要作用。

巴盖里-法姆等人（2015）研究了敲入 Crouzon 小鼠模型 Fgfr2c（C342Y/C342Y）并观察到部分男性到女性的性腺性别逆转，其特征是性腺发育为卵睾（包含睾丸和卵巢组织）。与杂合 XY Fgfr2c +/- 敲除睾丸相比，XY Fgfr2c（C342Y/-）卵巢显示支持细胞标记物和 FGF 反应基因的表达减少，以及颗粒细胞标记物的表达增加。此外，通过添加杂合Crouzon模型中发现的野生型等位基因，XY Fgfr2c（C342Y/-）卵巢中的表达变化恢复至XY野生型水平，支持C342Y突变受体在性腺中表现出功能丧失。

▼ 等位基因变异体（44 个选定示例）：

.0001 克鲁宗综合症
普法伊弗综合症，包括
FGFR2、CYS342TYR

Reardon 等人在 3 名患有克鲁宗综合征（123500）的无关个体中（1994）在 FGFR2 基因 B 外显子的核苷酸 1037 处发现了 G 到 A 的转变。预计这会导致第三个 Ig 结构域内的 cys342 替换为 tyr（C342Y）。 Rutland 等人也发现了相同的突变（1995）一名患有 Pfeiffer 综合征（101600）的患者，而不是 Crouzon 综合征。

斯坦伯格等人（1995）在 3 例散发的克鲁宗综合征病例中发现了密码子 342 的突变。其中两个是 1037 位的 G 到 A 的转变，这是 Reardon 等人描述的突变（1994）。第三个是第 1038 位的 C 至 G 颠换，导致半胱氨酸被色氨酸取代（176943.0013）。斯坦伯格等人（1995）指出，在17例Crouzon综合征病例中，有8例发现了密码子342的突变，并且在9例中，突变发生在其他5个位置，表明FGFR2基因的外显子B的密码子342可能被处理克鲁宗综合征的突变。半胱氨酸的取代似乎是克鲁松综合征的主要原因，发生在 FGFR2 的免疫球蛋白样结构域中。

.0002 克鲁宗综合症
普法伊弗综合症，包括
包括杰克逊-韦斯综合症
不包括生殖器异常或类固醇生成紊乱的 ANTLEY-BIXLER 综合征
FGFR2、CYS342ARG

在克鲁松综合征（123500）的散发病例中，Reardon 等人（1994）发现核苷酸 1036 处有一个 T 到 C 的转变，预计会导致 FGFR2 蛋白中 cys342 到 arg（C342R）的取代。该突变产生了一个新的限制性位点，该位点在该患者临床正常的父母中未发现。 Rutland 等人在 5 名 Pfeiffer 综合征（101600）（而非 Crouzon 综合征）患者中发现了相同的突变（1995）。作为一种可能的解释，他们指出朊病毒蛋白基因中 asp178 到 asn 的替换会出现 2 种不同的表型，具体取决于同一等位基因产物中第 129 位的氨基酸。 Park 等人也发现了相同的突变（1995）杰克逊-韦斯综合征散发病例（123150）。患者表现出角膜粘连、眼距过远伴眼突、中面部发育不全、鼻中隔偏曲、强制性口呼吸、中度听力缺陷伴耳道发育不全、大脚趾宽且向内偏斜、跗骨-跖骨融合（跟骰融合和舟骨右侧融合）和第一块楔形骨）。临床或放射学检查未发现手部异常。

Reardon 等人在患有 Antley-Bixler 综合征（ABS2; 207410）的患者中（2000）鉴定了 FGFR2 基因中的 C342R 取代。该患者具有正常的男性生殖器和正常的类固醇水平。

.0003 克鲁宗综合症
包括杰克逊-韦斯综合症
不包括生殖器异常或类固醇生成紊乱的 ANTLEY-BIXLER 综合征
FGFR2、CYS342SER

在克鲁松综合征（123500）的散发病例中，Reardon 等人（1994）在核苷酸 1036 处发现 T 到 A 的颠换（与 cys342 到 arg 突变所涉及的相同），预测丝氨酸取代半胱氨酸（C342S）。这种突变产生了一个新的限制性位点，而在未受影响的父母中未发现该位点。 Tartaglia 等人在 Jackson-Weiss 综合征（123150）中发现了相同的突变（1997）。面对明显的遗传同质性，表型异质性的分子基础尚不清楚。

对于患有“极端”疾病的患者来说， Antley-Bixler 表型（ABS2; 207410），Reardon 等人（2000）鉴定了 FGFR2 基因中的 C342S 取代。该患者具有正常的女性生殖器和正常的类固醇水平。

Bagheri-Fam 等人在一名患有 Crouzon 样颅缝早闭和 46,XY 完全性腺发育不全的 15 岁女孩中（2015）对候选基因 FGFR2 进行了测序，并鉴定了 C342S 突变的杂合性。她父母的 DNA 无法用于研究。用于寻找影响先证者表型的潜在修饰变异的全外显子组测序揭示了 193 个基因中的单核苷酸变异或插入缺失。巴盖里-法姆等人（2015）指出，虽然与性别发育障碍相关的 63 个基因中没有发现任何变化，但该患者确实携带了 35 个基因的新变化或插入缺失，这些基因在小鼠性别决定时在前支持细胞中表达。

.0004 克鲁宗综合症
FGFR2、TYR340HIS

在一个 5 代患有克鲁宗综合征（123500）的家庭中，Reardon 等人（1994）发现受影响的成员在核苷酸 1030 处有 T 到 C 的转变，预计会导致基因产物中 tyr340 到 his 氨基酸取代。所有受影响的家庭成员都患有这种突变；所有未受影响的成员都具有野生型序列。

.0005 克鲁宗综合症
FGFR2、SER354CYS

在克鲁松综合征（123500）的散发病例中，Reardon 等人（1994）在核苷酸 1073 中发现了 C 到 G 的颠换，预计会导致基因产物中从 ser354 到 cys 的氨基酸变化。他的父母有正常的野生型序列。

.0006 克鲁宗综合症
包括不可分类常染色体显性颅缝早闭
包括舟头畸形和 AXENFELD-RIEGER 异常
FGFR2、ALA344ALA

Reardon 等人对来自具有克鲁宗综合征（123500）和常染色体显性遗传典型特征的家系的 2 个个体进行了测序（1994）在核苷酸 1044 处发现了 G 到 A 的转变。这种突变不会导致氨基酸变化，因为它涉及丙氨酸密码子的第三个碱基，这提出了这种特定变化只是多态性变体的可能性。然而，在任何未受影响的个体中没有发现相同的 SSCP 变化。里尔登等人（1994）提出了密码子从 GCG 到 GCA 的变化在外显子内创建了一个神秘剪接位点的可能性。

在斯坦伯格等人描述的土耳其大家庭中（1996），颅缝早闭的表型差异很大。一些携带该突变的人是健康的，只有轻微的面部异常，例如轻微的距离过大和上颌发育不全。其他人则受到严重影响，颅缝早闭导致颅内压升高，并出现严重头痛和视神经受压等并发症。颅骨缝过早闭合的模式因患者而异。异常缝线发育的不同时间和位置导致了表型极端，例如一名患者的长头畸形和另一名患者的短头畸形。该家族中只有 1 名患者的大脚趾宽。

在一名患有舟状头畸形和 Axenfeld-Rieger 异常的男孩中，McCann 等人（2005）鉴定了 FGFR2 基因中 ala344-to-ala（A344A）突变的杂合性。男孩没有其他畸形特征，发育符合年龄； 6岁时，他没有任何学习困难。

使用来自 Jabs 等人的克鲁松综合征患者的 RNA。 Li 等人（1994）鉴定出了 A344A 突变（1995）证明该变体创建了一个新的供体剪接位点，从而产生稳定的转录物和改变的受体，其中 FGFR2 的 Ig IIIc 结构域被删除。

.0007 杰克逊-韦斯综合征
克鲁宗综合症，包括
FGFR2、ALA344GLY

贾布斯等人（1994）被提示检查患有 Jackson-Weiss 综合征（123150）的原始阿米什家族中的 FGFR2 基因，因为临床表型对应到与 FGFR2 相同的区域 10q25-q26。他们发现了一个ala344到gly的突变，该突变导致距第三个免疫球蛋白结构域的二硫键所涉及的半胱氨酸仅2个残基发生变化，该结构决定了FGFR2的配体结合特异性。杰克逊-韦斯综合征最显着和一致的特征是足部异常：大脚趾宽大，内斜，跗骨-跖骨合并。当Jackson-Weiss综合征出现Crouzon综合征的典型表现（浅眼眶伴眼突；123500）时，症状通常较轻；克鲁宗综合征显示颅面异常的变异性较小，并且没有肢体异常。 Jabs 等人的研究结果（1994）和里尔登等人（1994）在这两种颅缝早闭综合征中表明同一基因突变表现的变异性。

（Jabs 等人（1994）无意中将 ala344-to-gly 突变引用为 arg344-to-gly，在一个地方引用为 arg344-to-gly，在另一处引用为 ala342-to-gly。该错误被带入了随审阅的表中马尔维希尔（1995）。）

戈里等人（1995）在患有克鲁宗综合征的患者中发现了由 FGFR2 克隆的 1043 核苷酸处的 C 到 G 颠换导致的 ala344 到 gly 的突变。

.0008 克鲁宗综合症
FGFR2、TYR328CYS

在克鲁宗综合征（123500）家族病例中，Jabs 等人（1994）在免疫球蛋白结构域中发现了 tyr328 到 cys 的突变。在这个结构域中，第三个半胱氨酸可能会扰乱由正常二硫键产生的正常二级环结构。

.0009 克鲁宗综合症
FGFR2、SER347CYS

在克鲁松综合征的散发病例（123500）中，Jabs 等人（1994）描述了 ser347-to-cys 突变。在免疫球蛋白结构域中引入第三个半胱氨酸可能会扰乱由正常二硫键产生的正常二级环结构。

.0010 APERT 综合症
包括子宫内膜癌，躯体癌
FGFR2、SER252TRP

阿珀特综合征

Wilkie 等人在 25 名无关的阿佩尔综合征患者（101200）中（1995）鉴定了 FGFR2 基因中的杂合 934C-G 颠换，导致该蛋白的第二和第三胞外免疫球蛋白（Ig）结构域之间的高度保守的接头区域内发生了 ser252 到 trp（S252W）的取代。该突变发生在 CpG 二核苷酸内，与导致阿佩尔综合征的另一个 FGFR2 突变相邻（P253R；176943.0011），预计会影响结合域的方向，从而改变生长因子的结合。

在 70 名无关的阿佩尔综合征患者中，Slaney 等人（1996）发现45个有S252W突变，25个有P253R突变。 P253R 突变患者的手脚并指现象更为严重。相比之下，S252W 患者中腭裂更为常见。与阿佩尔综合征相关的其他畸形的患病率没有发现令人信服的差异。斯莱尼等人（1996）表明，与这两种突变相关的并指和腭裂严重程度的相反趋势可能与不同成纤维细胞生长因子（FGFR2 的配体）的时间和组织特异性表达的不同模式有关。

帕索斯-布埃诺等人（1998）报道了一名儿童，他们确定该儿童具有 Pfeiffer 综合征（101600）样表型，但上肢和下肢没有严重异常，且具有 S252W 突变。

通过晶体结构分析，Ibrahimi 等人（2001）表明与阿佩尔综合征相关的 S252W 和 P253R 突变引入了 FGFR2 和 FGF2 之间的额外相互作用，从而增强了 FGFR2-FGF2 亲和力并导致功能获得。

曼蒂拉-卡帕乔等人（2005）报道了一名由 S252W 突变引起的阿佩尔综合征患者，他们称这种突变是由 755C-G 颠换引起的。孩子没有腭裂，但手脚患有轴前多指畸形。

Paumard-Hernandez 等人在 182 名患有颅缝早闭的西班牙先证者队列中进行了研究（2015）鉴定了 23 名具有 FGFR2 突变的阿佩尔综合征患者，其中 15 名患者携带 S252W 变异。

子宫内膜癌，体细胞

波洛克等人（2007）在 187 个子宫内膜癌样本（608089）中的 8 个样本中鉴定出体细胞 S252W 突变，其中 7 个为子宫内膜样亚型，1 个为浆液性亚型。这是最常见的 FGFR2 突变。

.0011 APERT 综合征
FGFR2、PRO253ARG

Wilkie 等人在 15 名无关的阿佩尔综合征患者（101200）中（1995）鉴定了 FGFR2 基因中的杂合 937C-G 颠换，导致该蛋白的第二和第三胞外免疫球蛋白（Ig）结构域之间高度保守的接头区域内发生 pro253 到 arg（P253R）的取代。 P253R 突变与另一种引起阿佩尔综合征的 FGFR2 突变（S252W; 176943.0010）相邻，预计会影响结合域的方向，从而改变生长因子的结合。

安德烈欧等人（2006）报道了一名 4 岁女孩患有与 P253R 杂合突变相关的阿佩尔综合征。她还患上了低级别膀胱乳头状尿路上皮癌。在膀胱肿瘤中未发现 FGFR3（134934）突变。

Paumard-Hernandez 等人在 182 名患有颅缝早闭的西班牙先证者队列中进行了研究（2015）鉴定了 23 名阿佩尔综合征患者和 FGFR2 突变，其中 8 名患者携带 S252W 变异。

.0012 PFEIFFER 综合征
FGFR2、THR341PRO

在 Pfeiffer 综合征的散发病例（101600）中，Rutland 等人（1995）观察到核苷酸 1033 处的 A 到 C 转换，在位置 341 处将 thr 变为 pro，该位置与 cys342 残基相邻，该残基在克鲁宗综合征和 Pfeiffer 综合征病例中已发现改变（例如 176943.0001）。

.0013 克鲁宗综合症
FGFR2、CYS342TRP

在克鲁松综合征（123500）的散发病例中，Steinberger 等人（1995）在核苷酸 1038 中发现了 C 到 G 的颠换，导致 343 号半胱氨酸被色氨酸取代。马等人（1995）在一例家族性克鲁松综合征病例中发现了相同的突变。他们研究了 6 个不相关的法国家族，在所有家族中都发现了与位于 10q25-q26 上的 D10S1483 基因座密切连锁的证据。

霍尔威等人（1997）在一对母女中发现了这种突变。母亲患有轻度克鲁松综合症，而她的女儿则患有菲佛综合症。两者具有相同的 1205C-G 核苷酸取代（1205C-G 编号基于 Dionne 等人（1990）；1038C-G 基于 Houssaint 等人（1990）序列）。作者指出，已知密码子 342 中的其他突变伴随着表型变异：密码子 342 中的 G 到 A 转变可导致克鲁宗综合征或 Pfeiffer 综合征（176943.0001），而密码子 342 中的 T 到 C 转变可导致密码子 342 可导致克鲁松综合征、菲佛综合征或杰克逊-韦斯综合征（176943.0002）。

.0014 克鲁宗综合症
包括杰克逊-韦斯综合症
FGFR2、GLN289PRO

在克鲁宗综合征（123500）亲属的受影响成员中，Gorry 等人（1995）发现由于外显子 IIIu（以前称为外显子 5、外显子 7 或外显子 U）的 3-prime 末端的核苷酸 878 中的 A-C 颠换而导致 gln289-to-pro 突变，该突变编码FGFR2 蛋白的 Ig 样 III 结构域的氨基末端部分。该外显子是该基因的 FGFR2 和 KGFR 剪接形式所共有的。所有先前报道的 Crouzon 突变仅在 FGFR2 剪接形式中发现。戈里等人（1995）提出了 FGFR2 本身（外显子 IIIc 之外）或其他基因可能存在第二位点突变的问题，这可能决定颅缝早闭综合征表型的特定方面。

Meyers 等人在患有杰克逊-韦斯综合征的患者中（1996）鉴定了 FGFR2 基因外显子 IIIa 中 1045A-C 颠换的杂合性，导致 gln289 到 pro（Q289P）的取代。

.0015 贝尔-史蒂文森皮肤回旋综合症
包括子宫内膜癌，躯体癌
FGFR2、TYR375CYS

Beare-Stevenson 皮肤回综合征（BSTVS; 123790）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为皮肤皱褶（皮肤回）、黑棘皮症、颅缝早闭、颅面畸形、指异常、脐和肛门生殖器异常以及过早死亡。普齐莱帕等人（1996）检测到这种疾病中的 FGFR2 突变。在 3 例散发病例中，发现了一种新的错义突变，导致氨基酸被半胱氨酸取代； 2 个在跨膜结构域中具有相同的 tyr375-to-cys 突变，1 个在免疫球蛋白 III 样结构域和跨膜结构域之间的接头区域的 C 末端具有 ser372-to-cys 突变（176943.0016）。 Przylepa 等人认为，在 2 名患者中，没有发现这两种突变（1996）进一步的遗传异质性。

王等人（2002）在一名台湾患者的 FGFR2 基因中发现了 Y375C 突变，该患者具有 Beare-Stevenson 综合征的多种临床特征，包括回皮、三叶草头骨、突出的眼睛、腭裂、耳部缺损和突出的脐残端。

Vargas 等人在 2 名无关的比尔-史蒂文森综合征患者中进行了研究（2003）鉴定出 Y375C 突变。两人出生时均表现出颅面异常、前额和耳前区域的不同的皮回、突出的脐带残端和肛门前置。两人都需要机械通气来呼吸支持，并在 50 日龄前死亡。

波洛克等人（2007）在 2 个不相关的子宫内膜样亚型子宫内膜癌（608089）样本中发现了体细胞 Y375C 突变。

.0016 贝尔-史蒂文森皮肤回旋综合征
FGFR2、SER372CYS

参见 176943.0015 和 Przylepa 等人（1996）。

丰塞卡等人（2008）报道了一名患有 Beare-Stevenson 皮肤回综合征（BSTVS; 123790）的女孩，她的 FGFR2 基因外显子 11 发生从头杂合 1115C-G 颠换，导致 Ser372 替换为 cys（S372C）。

.0017 APERT 综合症
FGFR2、SER252PHE

在患有阿佩尔综合征（101200）的患者中，Oldridge 等人（1997）发现 FGFR2 基因中 CG 到 TT 的变化，导致 ser252 到 phe（S252F）的取代。据说这是在阿佩尔综合征中发现的第一个非规范突变，其罕见性是因为需要丝氨酸密码子的 2 个残基发生突变。

拉杰尼等人（1999）在患有阿佩尔综合征的胎儿中发现了 S252F 替代。

.0018 PFEIFFER 综合征变异型
FGFR2、SER252PHE 和 PRO253SER

奥尔德里奇等人（1997）鉴定出 FGFR2 基因中 CGC 至 TCT 突变导致的双氨基酸取代（ser252phe 和 pro253ser）是 Pfeiffer 综合征（101600）变异的原因。孤立病例的临床特征为轻度颅缝早闭、拇指和大脚趾宽大、数个手指固定伸展，仅有轻微的皮肤并指。对涉及相同核苷酸的孤立、复杂的核苷酸取代的描述（见176943.0017）是前所未有的。奥尔德里奇等人（1997）推测这可能是由于精子中 FGFR 突变的功能选择造成的。在这两个复杂突变中，都存在 934C-T 取代。

.0019 普费弗综合征
FGFR2、TRP290CYS

Tartaglia 等人在患有严重 Pfeiffer 表型（101600）的患者中（1997）报道了 FGFR2 基因外显子 IIIa 中的从头 870G-C 颠换，导致 trp290 到 cys（W290C）突变。该患者患有三叶形颅骨畸形以及普法伊弗综合征中常见的其他典型眼部、手部和足部异常。 FGFR2 密码子 290 的错义突变先前曾在克鲁宗综合征中报道过，但在普法伊弗综合征中并未报道过。

.0020 克鲁宗综合症
FGFR2、LYS292GLU

Steinberger 等人在患有克鲁宗综合征（123500）和斜头畸形的 3 代家庭的 4 名成员中（1997）报道了 FGFR2 外显子 5 中核苷酸 886 处的 A 到 G 转变，导致该基因的 Ig 样环 3 中 lys292 到 glu 取代。

.0021 克鲁宗综合症
FGFR2、TRP290ARG

Oldridge 等人观察到了 trp290 到 arg 的取代（1995）一位患有经典克鲁宗综合征的患者（123500）。在这种情况下，氨基酸取代是由于密码子 290 从 TGG（trp）更改为 CGG（arg）造成的。

.0022 克鲁宗综合症
FGFR2、TRP290GLY

Park 等人在非典型轻度克鲁松综合征（123500）中观察到了 trp290 到甘氨酸的取代（1995）。在这种情况下，氨基酸取代是由于密码子 290 从 TGG（trp）更改为 GGG（gly）造成的。

.0023 SAETHRE-CHOTZEN 综合征
FGFR2，VAL-VAL DEL

在对 32 名具有 Saethre-Chotzen 综合征（SCS；101400）特征的无关患者进行的分子研究中，Paznekas 等人发现，Saethre-Chotzen 综合征是一种常见的常染色体显性遗传病，即颅缝早闭和肢体异常（1998）发现一名患者的 FGFR2 基因存在 val-val（密码子 269 和 270）缺失。该患者具有除指趾异常以外的所有特征，在所有 TWIST1 基因（601622）突变的患者中，有 33% 或更多出现这种特征，TWIST1 基因（601622）是该综合征的主要突变位点。最常见的表型特征是冠状缝早闭、短头畸形、额发线低、面部不对称、下垂、距距过远、宽大脚趾和斜指。 TWIST 突变或 FGFR 突变均存在显着的家族内和家族间表型变异。重叠的临床特征以及在相同基因中存在多种颅缝早闭病症（例如 Saethre-Chotzen、Crouzon 和 Pfeiffer 综合征）的突变，支持了以下假设：TWIST 和 FGFR 是参与颅缝早闭的同一分子途径的组成部分。人类颅面和肢体发育的调节。春等人（2002）指出该患者的照片与 Saethre-Chotzen 综合征不符。

.0024 PFEIFFER 综合征，III 型
不包括生殖器异常或类固醇生成紊乱的 ANTLEY-BIXLER 综合征
FGFR2、SER351CYS

Cohen（1993）定义了 Pfeiffer 综合征的 3 种临床亚型（101600）。 I 型是常见的“经典”类型。型，智力正常或接近正常的患者表现为颅缝早闭、拇指和第一个脚趾宽。可能存在软组织并趾、并指畸形和肘关节强直。这种条件与生存和繁殖是相容的；因此，它通常是家族性的，作为常染色体显性遗传。 Pfeiffer 综合征 II 型比 I 型更严重，表现为全缝早闭、严重眼球突出和中枢神经系统受累导致的立体颅骨；多种低频异常，如肠旋转不良和气管狭窄也发生在这种疾病中。在这种类型中，肘关节强直的发生频率最高。由于早期死亡和无法繁殖，这种表型仅作为散发突变被观察到。同样严重受影响的病例，但没有三叶草头骨，被称为 Pfeiffer 综合征 III 型。格里普等人（1998）在一名被认为患有 III 型 Pfeiffer 综合征的患者中发现 FGFR2 基因中存在从 Ser351 到 cys（S351C）的突变。患者患有全缝早闭、脑积水、癫痫发作、极度眼球突出伴眼球脱出眼睑、呼吸暂停和气道阻塞、肠道不旋转以及严重发育迟缓。骨骼异常包括双侧肘关节强直、桡骨头脱位和单侧第一趾宽大且偏斜。该患者因缺乏宽拇指而显得异常。该患者与 Kerr 等人描述的患者最相似（1996）作为一个拇指正常的 III 型 Pfeiffer 综合征病例。 Gripp 等人在证据中添加了注释（1998）指出，在 Kerr 等报道的患者中发现了 FGFR2 基因的 cys342 到 arg 取代（176943.0002）的杂合性（1996）。因此，普法伊弗综合征似乎具有异质性。

冈岛等人（1999）评估了 3 名患有严重 Crouzon 或 Pfeiffer 综合征的无关患者。其中两名患者的眼部表现与 Peters 异常一致，第三名患者的角膜不透明，虹膜和睫状体增厚，前房浅且房角闭塞。还存在颅缝早闭伴或不伴三叶形颅骨畸形、前囟大、脑积水、突眼、鼻梁凹陷、后鼻孔狭窄/闭锁、面中部发育不全和肘部挛缩。这些患者出现气道受损和癫痫发作，其中 2 人在 15 个月大时死亡。所有 3 例病例均被发现具有相同的 FGFR2 S351C（1231C-to-G）突变，预计会形成异常的二硫键并影响配体结合。对 7 例孤立性 Peters 异常患者、2 例 Peters+ 综合征患者和 3 例典型 Antley-Bixler 综合征患者进行了这种突变筛查，但均未发现。

Chun 等人发现一名临床表现与 Antley-Bixler 综合征（ABS2; 207410）一致的患者（1998）鉴定了 FGFR2 基因第 1064 位核苷酸处的杂合 C 至 G 颠换，导致该蛋白质的 IgIII 结构域中出现 S351C 取代。除了颅缝早闭和肘关节强直外，患者还出现严重的脊柱闭合不全。 Gorlin（1999）和 Gripp 等人（1999）建议 Chun 等人的患者（1998）并没有患有 Antley-Bixler 综合征，而是一种非特异性颅缝早闭综合征。 Chitayat 和 Chun（1999）在回应中重申了在告知父母类似病症复发风险为 25% 之前寻找 FGFR2 基因突变的重要性。

Reardon 等人在 3 名 Antley-Bixler 综合征患者中进行了研究（2000）鉴定了 FGFR2 基因中的 S351C 取代。所有患者的生殖器外观均正常，接受该检查的 2 名患者的类固醇谱也正常。

Gonzales 等人在 3 名产前诊断出患有严重 Pfeiffer 综合征的胎儿中（2005）鉴定了 FGFR2 基因中 S351C 取代的杂合性。尸检时，所有 3 名患者均具有软骨气管套，没有可见的气管环。此外，均存在椎体异常，包括颈椎、胸椎、腰椎融合，2例还存在骶尾部外翻。

.0025 APERT 综合症
FGFR2、ALU INS

在 2 名无关的阿佩尔综合征患者（101200）中，Oldridge 等人（1999）鉴定了涉及 FGFR2 基因外显子 9 的 Alu 元件的 360 bp 插入。一种情况下，插入位于外显子 9 的上游，另一种情况下，插入位于外显子 9 内。两次插入都是从头开始的，并且都发生在父本染色体上。 FGFR2 存在于以 IIIb（外显子 8）或 IIIc（外显子 9）结构域（分别为角质形成细胞生长因子受体（KGFR）结构域和细菌表达激酶结构域）为特征的选择性剪接亚型中，它们在小鼠四肢中差异表达胚胎第 13 天。Oldridge 等人（1999）检查了从 1 名具有 Alu 插入的阿佩尔综合征患者和 2 名具有外显子 9 受体剪接位点核苷酸取代的 Pfeiffer 综合征患者（101600）的成纤维细胞和角质形成细胞中提取的 RNA 中的外显子 9 剪接。成纤维细胞系中 KGFR 的异位表达与肢体异常的严重程度相关。这提供了第一个遗传证据，表明通过 KGFR 发出的信号会导致阿佩尔综合征的并趾症。

.0026 移至 176943.0017

.0027 普费弗综合症
FGFR2、ASP273DEL

Priolo 等人在患有 2 型 Pfeiffer 综合征（101600）的患者中（2000）发现了 3 bp 的框内缺失（GAC），去除了 FGFR2 蛋白第 273 位的天冬氨酸。该患者在 1 个月大时就诊，患有严重的三角头畸形、三叶草状头骨、枕骨平坦、耳朵向下移位至与颈部水平的位置以及严重的眼球突出。还存在拇指的桡侧弯曲和拇趾的外翻偏差。影像学研究显示进行性三脑室脑积水、胼胝体发育不全和 Chiari I 畸形（118420）。

.0028 颅缝早闭，非综合征性单冠
FGFR2、ALA315SER

约翰逊等人（2000）在一名患有非综合征性单冠状颅缝早闭的女孩中发现了 FGFR2 基因的新杂合突变（943G-T，编码氨基酸从 ala315 替换为 ser）。她的母亲和外祖父也存在这种突变，他们有轻度面部不对称，但没有颅缝早闭。这些人中没有一个具有通常与 FGFR2 突变相关的克鲁佐样外观。然而，产科病史显示，先证者在子宫内持续臀位，并通过剖腹产分娩，此时颅骨明显受压。约翰逊等人（2000）提出，这种特殊的 FGFR2 突变仅导致颅缝早闭的易感性，并且额外的环境损伤（在本例中与臀位相关的胎儿头部限制）对于颅缝早闭的发生是必要的。据他们所知，这是弱致病性突变与宫内限制之间相互作用导致颅缝早闭的第一份报告。

.0029 PFEIFFER 综合症
包括胃癌，躯体癌
FGFR2、SER267PRO

科内霍-罗尔丹等人（1999）描述了 FGFR2 基因第 799 位核苷酸处的 T 到 C 转变，导致 2 例散发性 Pfeiffer 综合征病例中每例均出现 Ser267 到 pro 的从头突变（101600）。张等人（2001）在胃癌中发现了与体细胞突变相同的变化（137215）。因此，与颅缝早闭综合征中 FGFR2 生发激活突变相同的杂合体细胞突变导致了癌症。

.0030 PFEIFFER 综合症
FGFR2、IVSAS、G-A、-1

Teebi 等人在一名具有 1 亚型经典 Pfeiffer 综合征（101600）典型轻度表型的患者中，包括伴有冠状缝早闭和距离过远的短头畸形（2002）在FGFR2基因的外显子IIIc的3-prime受体位点的-1位置鉴定了952G-A转变。他们在一名患有严重普法氏综合征表型的患者的同一位点发现了不同的突变；参见 176943.0031。

.0031 PFEIFFER 综合征
FGFR2、10-BP DEL/3-BP INS、NT952

蒂比等人（2002）描述了一名患有严重 Pfeiffer 综合征（101600）表型的 17 岁男性 FGFR2 基因外显子 IIIc 3-prime 受体位点的复杂缺失-插入突变，属于 1 型谱系，包括严重的眼球突出、肘部强直、内脏异常、智力正常。他们在一名患有轻度普法伊弗综合征表型的患者的同一位点发现了不同的突变。参见 176943.0030。

Wilkie（2002）指出，由可变剪接 IIIb 外显子（称为 FGFR2b 或角质形成细胞生长因子受体）编码的 FGFR2 的独特剪接形式在来自 5 名具有该剪接位点 3 个不同杂合突变的患者的成纤维细胞中得到证实（Oldridge 等人）等人，1999 年；Tsukuno 等人，1999 年）。这些患者被诊断为 Pfeiffer 综合征（4 例）和 Apert 综合征（1 例）。根据 den Dunnen 和 Antonarakis（2001）建议的命名指南，Wilkie（2002）澄清了该突变的命名。外显子 IIIc 的第一个核苷酸编号为 940。基于此，Teebi 等人描述的 indel 突变的正确术语（2002）应为 c.940-3_946del10insACC。

.0032 PFEIFFER 综合征
颅面-骨骼-皮肤发育不良，包括
FGFR2、TRP290CYS、870G-T

而塔尔塔利亚等人。 Schaefer 等人（1997）描述了患有严重 Pfeiffer 综合征（101600）的患者中 FGFR2 基因（176943.0019）中的 G 到 C 颠换引起的 trp290 到 cys（W290C）取代（1998）描述了一个 W290C 突变，该突变是由一名诊断为 Pfeiffer 综合征的女婴的 G 到 T 颠换引起的，该女婴与 Antley-Bixler 综合征有许多重叠的特征（207410）。

斯霍特勒苏克等人（2002）描述了一名 15 岁泰国男孩，患有未明确的颅缝早闭综合征，其特征为多发性颅缝早闭、持续性前囟、角膜硬化、后鼻孔狭窄、耳道闭锁、宽大拇指和大脚趾、严重脊柱侧弯、棘皮症黑种人、脑积水和智力低下。 X线检查显示T9-T12椎体骨性强直，以及肱骨-桡骨-尺关节、腕骨间关节、第五指远端指间关节、腓骨-胫骨关节、跗骨间关节和第一脚趾远端指间关节的强直。该患者的 870G-T 变化是杂合子，导致 FGFR2 基因胞外域发生 W290C 取代。

.0033 普费弗综合征
FGFR2、GLU565ALA

Zankl 等人在患有严重 Pfeiffer 综合征（101600）的患者中（2004）鉴定了 FGFR2 基因中的杂合 1694A-C 颠换，导致该蛋白的酪氨酸激酶（TK）结构域中由 glu565 替换为 ala（E565A）。

.0034 克鲁宗综合症
包括舟头畸形、上颌后缩和智力发育受损（1 个家族）
FGFR2、LYS526GLU

拉威尔等人有一位父亲和两个女儿（2005）鉴定了 FGFR2 基因中的杂合 1576A-G 转变，导致该蛋白的酪氨酸激酶 I 结构域中的 lys526-to-glu（K526E）取代。父亲和其中一个女儿被诊断为克鲁宗综合征（123500），而另一个女儿既没有面部畸形，也没有手脚异常，表明临床上未外显。

在患有舟头畸形、上颌后缩和智力发育受损的 3 代家庭的所有 11 名受影响成员中（609579），McGillivray 等人（2005）鉴定了 FGFR2 基因外显子 14 中 1576A-G 转变的杂合性，导致 K526E 取代。在 19 名未受影响的家庭成员中未发现这种突变。

.0035 拉德综合症 1
FGFR2、ALA648THR

在一个荷兰家庭和一个英国家庭中，罗曼等人（2006）发现 LADD 综合征（LADD1; 149730）与 FGFR2 基因外显子 16 中 1942G-A 转变的杂合性相关，预测高度保守的 ala648 被苏氨酸（A648T）取代。罗曼等人（2006）表明该突变可能孤立起源于两个家族，因为它不位于共同的创始人单倍型上。

.0036 拉德综合症 1
FGFR2、3-BP DEL、1947AGA

在一个患有 LADD 综合征（LADD1; 149730）的土耳其家庭中，Rohmann 等人（2006）在 FGFR2 基因 δ1947-AGA-1949 的外显子 16 中发现杂合 3-bp 缺失，导致 649 位高度保守的精氨酸被丝氨酸取代，并导致相邻天冬氨酸（R649S δ）的缺失-asp650）。

.0037 拉德综合症 1
FGFR2、ALA628THR

Rohmann 等人以来自比利时的 LADD（LADD1；149730）为例（2006）鉴定了 FGFR2 的从头突变 1882G-A，导致 ala628 被 thr（A628T）取代。

卢等人（2007）展示了带有 A628T 突变的 FGFR2 与核苷酸类似物复合物的晶体结构。该突变改变了催化袋中对于底物协调至关重要的关键残基的构型，导致酪氨酸激酶活性降低。

.0038 普费弗综合症
克鲁宗综合症，包括
FGFR2、IVSDS、A-G、+3

Cornejo-Roldan 等人在一名患有 Pfeiffer 综合征（101600）的患者中（1999）在FGFR2基因的外显子IIIc的5-prime供体位点的+3位置（1084+3A-G）鉴定了从头1084A-G转变。

Kan 等人在患有轻度克鲁宗综合征（123500）的家庭受影响成员中（2004）鉴定了 FGFR2 基因中 1084+3A-G 剪接位点转换的杂合性。尽管 A 和 G 都是 5-prime 剪接位点 +3 位置上的共有核苷酸，但作者计算出 A-G 取代降低了剪接位点的强度，并使用 DNA 测序和与特定寡核苷酸的杂交证明了突变导致上游外显子 IIIc 内转而使用已知的神秘 5-prime 剪接位点（参见 176943.0006）。

.0039 PFEIFFER 综合征
FGFR2、ASP321ALA

Nagase 等人在一名患有 Apert 综合征（101200）样并趾的 Pfeiffer 综合征（101600）患者中（1998）检测到 FGFR2 中 asp321 至 ala（D321A）氨基酸取代的杂合性。该突变发生在 FGFR2c 的选择性剪接 β-C-prime-β-E 环中。

Lajeunie 等人描述了 D321A 突变的杂合性（1995）一位患有 Pfeiffer 综合征的患者。这种取代是由 FGFR2 基因中的 974A-C 颠换引起的，在 80 名正常对照中未发现。

易卜拉希米等人（2004）证明D321A突变增加了FGFR2c与颅缝中表达的多种FGF的结合亲和力。此外，它违反了 FGFR2c 配体结合特异性，并使该受体能够结合 FGF10。

.0040 贝尔-史蒂文森皮肤回旋综合症
FGFR2、63-BP DEL、NT1506

Slavotinek 等人在一名患有 Beare-Stevenson 皮肤回综合征（BSTVS; 123790）的男孩中（2009）鉴定了从 FGFR2 基因（1506del63）的外显子 8 开始的从头杂合 63 bp 缺失，预测 IgIIIa 结构域中 21 个氨基酸的丢失。斯拉沃蒂内克等人（2009）表明缺失可能会改变同工型 IIIc 的剪接，导致非法表达，从而获得 FGFR2b 的功能。出生时就出现了引人注目的颅面特征，包括带有融合缝合线的三叶草头骨、眼球突出伴眶上脊发育不全、距离过远、斜视、眼睛下方的深皱纹、高鼻梁、面中部发育不全、高弓形和窄腭，以及双侧耳廓折痕。皮肤特征包括后头皮的回皮和黑棘皮症、小皮赘、多余的颈部皮肤以及突出的脐部和多余的皮肤。存在脑积水并伴有 Arnold-Chiari 畸形，但神经发育正常。异常特征包括多颗新生儿牙齿、牙龈增生和外耳道闭锁。

.0041 克鲁宗综合症
FGFR2、ALA337PRO

Passos-Bueno 等人在一名患有克鲁松综合征（123500）的巴西患者中（1998）鉴定了 FGFR2 基因外显子 IIIc 中的杂合 1188G-C 颠换，导致保守残基中的 ala337-to-pro（A337P）取代。在 40 条对照染色体中未发现突变。未进行功能研究。

.0042 意义未知的变体
FGFR2、ALA337THR

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对颅缝早闭表型的贡献尚未得到证实。

威尔基等人（2007）在一名患有左侧单冠状骨连接的儿童中，发现了 FGFR2 基因中的杂合 1009G-A 转变，导致 ala337 到 thr（A337T）的取代。她没有克鲁佐样症状或其他综合征特征。然而，在另外 6 名没有颅缝早闭的家庭成员中也发现了相同的突变，尽管其中 1 名成员患有中面部发育不全和牙齿拥挤。威尔基等人（2007）指出，在一名克鲁宗综合征（123500）患者中发现了影响相同密码子（A337P; 176943.0041）的突变，表明 A337T 变异可能与单冠骨性连接先证者的表型存在因果关系。然而，没有对 A337T 变体进行功能研究。威尔基等人（2007）得出结论，A337T 表现出外显率降低或致病性不确定。

.0043 弯曲骨发育不良综合征 1
FGFR2、MET391ARG

Merrill 等人在 1 名男性和 2 名女性胎儿患有围产期致死性弯曲骨发育不良综合征 1（BBDS1；614592）中进行了研究（2012）鉴定了 FGFR2 基因外显子 9 中从头 1172T-G 颠换的杂合性，导致 met391 到 arg（M391R）取代，在跨膜中用带正电的极性氨基酸取代高度保守的疏水残基领域。其中 2 例病例的亲本 DNA 中不存在该突变，并且在 210 个种族匹配的对照等位基因中也未发现该突变。 Merrill 等人使用患病的软骨细胞和基于细胞的测定法（2012）证明 M391R 突变选择性降低 FGFR2 的质膜水平，并显着降低受体对细胞外 FGF 的反应性（136350）。

.0044 弯曲骨发育不良综合征 1
FGFR2、TYR381ASP

Merrill 等人在患有围产期致死性弯曲骨发育不良综合征 1（BBDS1; 614592）的女性胎儿中（2012）鉴定了 FGFR2 基因外显子 9 中 1141T-G 颠换的杂合性，导致 tyr381-to-asp（Y381D）取代，在跨膜结构域中用带负电荷的极性氨基酸取代高度保守的疏水残基。无法获得亲本 DNA，但在 210 个种族匹配的对照等位基因中未发现突变。