贫血，铁粒幼细胞性贫血，3，吡哆醇难治性； SIDBA3

有证据表明，吡哆醇治疗难治的铁粒幼细胞贫血 3（SIDBA3）是由染色体 14q32 上 GLRX5 基因（609588）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

铁粒幼细胞性贫血 3 是一种常染色体隐性遗传性血液病，其特征是在成年期出现贫血。受影响的个体表现出全身性铁超负荷的迹象，铁螯合疗法可能具有临床益处（Liu 等人的总结，2014）。

有关铁粒幼细胞贫血遗传异质性的讨论，请参阅 SIDBA1（300751）。

▼ 临床特征

卡马斯切拉等人（2007）报道了一名 60 岁的意大利南部男性，其父母为近亲所生，患有严重的小细胞性贫血、黄疸、肝脾肿大、铁超负荷、肝硬化和 II 型糖尿病。骨髓显示红系中度扩张，成红细胞和巨噬细胞铁染色增加，其中有 28% 为环状铁粒幼细胞。补充叶酸和维生素B6无效。铁螯合疗法导致临床改善。进一步分析显示铁调节蛋白乌头酸酶（ACO1; 100800）和 IREB2（147582）失调。

刘等人（2014）报道了一名 46 岁的中国男性，他从 29 岁起就患有严重贫血。特征包括深色皮肤、肝脾肿大、外周血涂片红细胞大小不均、骨髓活检显示 19% 的环状铁粒幼细胞。肝活检显示实质细胞中铁含量增加。贫血对铁螯合疗法有反应，但补充维生素 B6 则无反应。该患者还患有II型糖尿病。与对照组相比，外周血细胞显示 Fe-S-ACO1 蛋白水平降低，乌头酸酶活性降低。

达赫等人（2019）报道了一名 14 岁女孩患有小细胞性贫血和铁蛋白水平升高。血细胞检查显示色素减退、红细胞碎片、大量椭圆红细胞和红细胞异质性增多。骨髓评估显示 12% 为 1 型铁粒幼细胞，15% 为 2 型铁粒幼细胞，37% 为 3 型铁粒幼细胞。 MRI 和其他研究检测到肝脏铁含量升高，但心脏铁含量正常。该患者接受了叶酸和铁螯合疗法，并根据需要进行了输血。

▼ 遗传

Camaschella 等人报道的 SIDBA3 在家族中的遗传模式（2007）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Camaschella 等人在一名患有 SIDBA3 的意大利南部男子中进行了研究（2007）鉴定出 GLRX5 基因中的纯合突变（609588.0001）。它被认为是斑马鱼设拉子突变体的人类对应物，由于 Glrx5 基因的缺失，该突变体表现出相似但更严重的表型（参见动物模型和 Wingert 等，2005）。

在一名患有 SIDBA3 的中国男性中，Liu 等人（2014）鉴定了 GLRX5 基因中的复合杂合错义突变（K101Q, 609588.0002 和 L148S, 609588.0003）。未对这些变体进行直接功能研究，但患者外周血细胞中线粒体 Fe-S 生物发生受损，亚铁螯合酶（FECH; 612386）水平降低证明了这一点。

Daher 等人在一名患有 SIDBA3 的 14 岁女孩中进行了研究（2019）鉴定了 GLRX5 基因中的复合杂合突变（C69Y，609588.0006 和 M128K，609588.0007）。该突变与家庭中的疾病分离。没有对这些变体进行功能研究，但对患者类淋巴母细胞的研究表明，与对照组相比，几种含 Fe-S 的酶（包括线粒体呼吸链复合物 I 和 IV 以及线粒体乌头酸酶）的活性降低。

▼ 发病机制

叶等人（2010）在 Camaschella 等人报道的 SIDBA3 患者来源的细胞中发现了不可检测的 GLRX5 蛋白水平（2007）。线粒体乌头酸酶活性检测不到，胞质乌头酸酶（ACO1; 100880）活性降至对照的 10% 以下。线粒体复合物 I 活性也降低至正常值的 20%，这与 Fe-S 簇生物发生的缺陷一致。 Fe-S 簇生物发生的缺陷对 ALAS2（301300）活性和血红素生物合成产生负面影响。患者淋巴母细胞中的 FECH 水平降低，但患者成纤维细胞中的 FECH 水平没有降低，这进一步表明 GLRX5 在造血细胞中具有特定作用。然而，患者成纤维细胞显示出点状铁沉积，其模式与线粒体铁超载一致。用野生型 GLRX5 转染患者细胞可挽救形态和生长缺陷以及生化异常。

达赫等人（2019）发现 SIDBA3 患者的类淋巴母细胞中线粒体顺乌头酸酶以及线粒体复合物 I 和复合物 IV 活性降低。对患者类淋巴母细胞和 CD34+ 细胞系中亚铁螯合酶的研究显示 mRNA 正常，蛋白表达增加；与正常相比，类淋巴母细胞的 FECH 活性降低。对患者 CD34+ 细胞中 ALAS2 的研究显示，与正常相比，mRNA 正常，蛋白表达略有增加，活性降低。

▼ 动物模型

温格特等人（2005）表明“设拉子”中的低色素性贫血可以导致低色素性贫血（先生）斑马鱼突变体是由 grx5 缺陷引起的，grx5 是酵母中 Fe/S 簇组装所需的基因。温格特等人（2005）发现grx5在斑马鱼和小鼠的红细胞中表达。斑马鱼grx5拯救了δ-grx5酵母Fe/S的组装，表明grx5的生化功能在进化上是保守的。与酵母相反，脊椎动物使用铁调节蛋白 1（IRP1；100880）来感知细胞内铁并调节 mRNA 稳定性或铁代谢基因的翻译。温格特等人（2005）发现 Sir 动物中 Fe/S 簇组装的丢失会激活 IRP1 并阻断氨基乙酰丙酸合成酶 2（ALAS2; 301300）催化的血红素生物合成。没有结合 IRP1 的 5 素铁反应元件的 ALAS2 RNA 过表达可以挽救 Sir 胚胎，而包括铁反应元件在内的 ALAS2 过表达却不能。此外，IRP1 的反义敲除恢复了 Sir 胚胎血红蛋白的合成。温格特等人（2005）得出的结论是，他们的发现揭示了血红素生物合成和 Fe/S 簇之间的联系，表明分化红细胞中血红蛋白的产生是通过 Fe/S 簇组装来调节的。