穿孔素1; PRF1

PFN1
成孔蛋白；PFP

HGNC 批准的基因符号：PRF1

细胞遗传学位置：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:70,597,348-70,602,741（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

穿孔素-1（PRF1）是溶细胞颗粒的主要溶细胞蛋白之一。淋巴细胞介导的细胞溶解的主要途径之一需要将T细胞或NK细胞类型的细胞溶解效应淋巴细胞中所含的细胞溶解颗粒分泌到靶膜上。穿孔素的分子量为 70 至 75 kD，在结构上与补体成分 C9（120940）具有广泛的相似性。 PRF1是一种成孔蛋白，其跨膜通道形成机制与C9类似。波达克等人（1988）回顾了通过 cDNA 克隆分析获得的 PRF1 结构和表达信息。新海等人（1988）证明了穿孔素与C9在各自的功能保守区域具有同源性。他们还发现穿孔素仅在杀伤细胞系中表达，而在辅助 T 淋巴细胞或其他测试的肿瘤细胞中不表达。利希滕霍尔德等人（1988）确定了人穿孔素的一级结构。在小鼠中，特拉帕尼等人（1990）发现穿孔素基因与 C9 相比具有简化的结构。

▼ 测绘

Trapani 等人使用一组体细胞杂交细胞系。 Shinkai 等（1990）将 Pfp 基因定位到小鼠 10 号染色体上。通过与人穿孔素 cDNA 探针进行原位杂交，Shinkai 等人（1989）将 PFP 基因分配给 17q11-q21。芬克等人（1992）被提示重新检查 PRF1 在人类中的定位，因为该基因在人类 17 号染色体参考文库中检测不到，其中有玻连蛋白的克隆，而玻连蛋白对应到 PRF1 应该所在的区域，并且由于缺乏人类 17 号染色体和小鼠 10 号染色体之间任何已知的同源性。使用含有 PRF1 基因的粘粒 DNA 作为荧光原位杂交探针，他们将该基因定位到人类 10q22，该区域与小鼠 10 号染色体同线。穿孔素基因座不与末端补体系统的任何基因的基因座相连，它与其表现出部分序列同源性。淋巴细胞介导的细胞毒性被认为是由颗粒储存的穿孔素的极化分泌导致靶细胞裂解组成。然而，不依赖于穿孔素的途径被假设来解释显然缺乏穿孔素的淋巴细胞的细胞溶解活性以及在垂死的靶细胞中发现的DNA降解。

▼ 生化特征

晶体结构

法律等人（2010）通过确定单体鼠穿孔素的 X 射线晶体结构以及整个穿孔素孔的冷冻电子显微镜重建，阐明了穿孔素孔形成的机制。穿孔素是一种薄钥匙形分子，由氨基末端膜攻击复合物穿孔素样（MACPF）/胆固醇依赖性溶细胞素（CDC）结构域组成，随后是表皮生长因子（EGF）结构域，该结构域与极端羧基-末端序列，形成中央架状结构。 C 末端 C2 结构域介导初始的钙离子依赖性膜结合。然而，最出乎意料的是，电子显微镜显示穿孔素 MACPF 结构域在孔中的方向相对于 CDC 中的亚基排列是由内而外的。法律等人（2010）得出的结论是，他们的数据揭示了保守的 MACPF/CDC 折叠的作用机制的显着灵活性，并为相关免疫防御分子（例如补体蛋白）如何组装到孔中提供了新的见解。

▼ 分子遗传学

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

斯特普等人（1999）鉴定了家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的纯合性和复合杂合性突变（FHL2; 603553）。 4 名患者存在错义突变，4 名患者存在纯合无义突变。斯特普等人（1999）通过在植物血凝素和白细胞介素 2 中培养来自 4 名 FHL 患者和对照的先前冷冻的细胞，产生了细胞毒性细胞（147680）。在 4 小时测定中测量 CD3（参见 186740）依赖性细胞溶解活性。与来自正常对照的细胞相比，来自所有患者的细胞的细胞溶解活性大大降低。来自具有过早终止密码子的患者的细胞没有表现出细胞毒性，而来自 3 名具有错义突变的患者的细胞则显示出靶细胞的裂解大大减少。斯特普等人（1999）得出结论，FHL 患者中穿孔素介导的 CD8+ T 细胞的细胞毒活性存在缺陷。使用免疫染色在患者细胞中未检测到穿孔素蛋白。两名具有低水平细胞毒活性的患者具有少量可检测到的穿孔素染色。

戈兰斯多特·埃里克森等人（2001）报道了对 34 名 FHL 患者进行的一项全面调查，了解穿孔素基因编码区的突变以及 FHL 中穿孔素突变的相对频率。在所调查的 34 个家族中，有 7 个家族中发现了穿孔素突变。 6 名儿童为突变纯合子，1 名患者为复合杂合子。在 4 个家族中，发现了先前报道的密码子 374（W374X; 170280.0002）突变，导致终止密码子过早出现，使其成为 FHL 患者中最常见的穿孔素突变。他们发现，在所有接受调查的 FHL 患者中，有 20%（34 名中的 7 名）存在穿孔素突变，而在父母来自土耳其的儿童中，患病率较高，约为 30%（20 名中的 6 名）。他们得出的结论是，穿孔素突变占 FHL 病例的 20% 至 40%，9 号染色体上的基因座（FHL1；267700）约占 10%，并且大多数 FHL 病例是由尚未鉴定的基因突变引起的。

Molleran Lee 等人在 43 个无亲属关系的北美家庭中，有 25 个（58%）的孩子被诊断患有原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（2004）发现了 PRF1 基因的突变。比较有或没有穿孔素突变的患者（分别为 6 个月和 7 个月），诊断时的中位年龄没有显着差异；然而，比较表达低水平穿孔素的 PRF1 突变患者与未检测到穿孔素的患者，中位发病年龄分别为 54 个月和 3 个月（p 小于 0.001）。

在淋巴瘤中的作用

克莱门蒂等人（2002）报道了 2 名成年发病 FHL 的同胞，他们在其中鉴定出了 W374X 突变和 A91V（170280.0011）替换的复合杂合性。 21岁时，姐姐出现发烧、体重减轻、虚弱、肝脾肿大和全血细胞减少。重复骨髓活检显示 T 细胞浸润，但没有克隆增殖的证据。她被诊断患有T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（605027）并接受了自体骨髓移植。 2 年后，她的哥哥 22 岁时出现肝功能下降、发烧、淋巴结肿大、全血细胞减少和与 FHL 一致的神经系统症状。两名患者均完全缺乏 NK 细胞活性和穿孔素表达。

克莱门蒂等人（2004）报道了一名患有自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS; 601859）的 27 岁男性，后来患上了大 B 细胞淋巴瘤。遗传分析确定了 FAS 基因（134637）和穿孔素基因（N252S; 170280.0009）中的杂合突变，该基因已知与 ALPS 相关。 FAS突变遗传自他健康的父亲，也由他健康的兄弟携带，而PRF1突变则遗传自他健康的母亲。作者得出结论，这 2 个突变基因的综合作用导致了该患者发生 APLS 和淋巴瘤。

克莱门蒂等人（2005）报道了另外 3 名淋巴瘤患者，他们是 PRF1 基因突变的复合杂合子。一名7岁男孩患有EB病毒阳性霍奇金淋巴瘤，治疗成功，3年后发展为大B细胞非霍奇金淋巴瘤。在治疗第二种疾病期间，他出现了严重的噬血细胞症。造血干细胞移植成功。一名无关的 7 岁女孩在骨髓活检中患上了与噬血细胞相关的皮下 T 细胞淋巴瘤。一名18岁女孩患有外周T细胞淋巴瘤，伴有骨髓浸润和噬血细胞证据，并成功接受了骨髓移植。克莱门蒂等人（2005）报道了另外 3 名患者，分别患有淋巴瘤、B 细胞、T 细胞和霍奇金病，他们的 PRF1 基因均具有相同的杂合 A91V 取代（170280.0011）。克莱门蒂等人（2005）指出，他们报告的所有患有淋巴瘤和 PRF1 基因突变的患者都很年轻，年龄在 7 岁到 29 岁之间。研究结果表明，在没有穿孔素的情况下，免疫系统会出现更复杂的失调，一些患者会出现 FHL，而另一些患者会出现其他淋巴增殖性疾病，包括各种形式的淋巴瘤。作者推测，PRF1 基因的杂合突变可能会增加患淋巴瘤的易感性，可能与其他基因突变发挥协同作用。

再生障碍性贫血

索洛穆等人（2007）在 5 名无关的成人再生障碍性贫血患者（609135）中发现了 PRF1 基因（170280.0011-170280.0013）的突变。 5例患者中有4例骨髓活检显示噬血细胞增多，但均未出现噬血细胞综合征的临床表现。这些患者的穿孔素蛋白水平非常低或不存在，穿孔素颗粒不存在，自然杀伤细胞的细胞毒性显着降低。索洛穆等人（2007）得出结论，PRF1 基因改变可以解释再生障碍性贫血中细胞毒性 T 细胞的异常增殖和激活。

▼ 基因型/表型相关性

里斯玛等人（2006）根据大鼠嗜碱性白血病（RBL-1）细胞中的表达，将 21 种人类 PRF1 疾病相关错义突变分为 3 大类。 1类突变（参见例如A91V，170280.0011，G429E，170280.0005）导致穿孔素部分成熟； 2类突变（参见，例如，R225W，170280.0004）导致穿孔素蛋白没有明显的蛋白水解成熟；由于蛋白质错误折叠和蛋白质降解，3 类突变导致穿孔素无法识别。 1 类突变表现出裂解功能，并与残留蛋白检测和可变的细胞毒功能相关。与具有 2 类或 3 类突变的患者相比，具有 1 类突变的患者发病较晚。相比之下，3 类突变导致蛋白质检测和细胞毒性严重下降，并且具有 3 类突变的患者在一岁前发病且缺乏 NK 功能。具有 2 类突变的患者具有中间表型。里斯玛等人（2006）得出结论，穿孔素错义突变的致病机制可能涉及成熟蛋白的蛋白剂量效应。

特里齐诺等人（2008）分析了 124 名 FHL 患者的数据，这些患者的 PRF1 基因有 63 个不同的突变，包括 11 个无义突变、10 个移码突变、38 个错义突变和 4 个框内缺失突变。 W374X 突变存在于 32 名患者中，且与土耳其血统相关；在 21 名患者中发现了 50delT（170280.0001），并且与非裔美国人血统相关；在 7 名日本患者中发现了 1090delCT（170280.0014）。流式细胞术显示40例患者穿孔素表达缺失，6例患者穿孔素表达减少，4例患者穿孔素表达正常。在至少有1个错义突变的患者中观察到起病晚和残留的细胞毒功能。

▼ 动物模型

为了评估穿孔素的作用，Lowin 等人（1994）使用胚胎干细胞中的基因靶向来产生缺乏穿孔素的小鼠。被破坏基因纯合的小鼠没有穿孔素 mRNA。然而，这些小鼠是健康的，并且无穿孔素的溶细胞 T 细胞的激活和颗粒酶 A 分泌没有改变。溶细胞 T 细胞以及自然杀伤（NT）细胞的杀伤活性受损，但并未消除。洛温等人（1994）得出结论，穿孔素是 T 细胞和 NK 细胞介导的细胞溶解中的关键效应分子；然而，也存在替代的不依赖于穿孔素的裂解机制。

当穿孔素缺陷小鼠感染淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒时，CD8+ T 细胞、干扰素 γ-（IFNG; 147570）和 TNF-α（191160）依赖性免疫病理学和死亡率与人类 FHL 相似（Matloubian 等）等人，1999 年和 Binder 等人，1998 年）。

巴多维纳克等人（2000）表明，Prf1 敲除小鼠与野生型小鼠一样消除了单核细胞增多性李斯特菌，但具有更多数量的抗原特异性细胞毒性 CD8 细胞；通过细胞内细胞因子或 MHC I 类四聚体染色测量，对免疫显性抗原做出反应的细胞比例是相同的。同样，感染清除后 CD8 阳性 T 细胞的死亡率与野生型小鼠没有区别。在 Ifng 基因也被破坏的小鼠中，与野生型相比，细胞毒性 T 细胞的扩增量更大，细胞对显性抗原的反应相同，并且 T 细胞死亡率降低。与 Ifng 敲除小鼠相反，Badovinac 等人（2000）发现Prf1基因敲除小鼠未能清除淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒而死亡。作者提出，他们的发现可能会提出增强 T 细胞记忆以应对疫苗接种的策略。

史密斯等人（2000）发现，与野生型小鼠相比，Pfp1 缺失小鼠具有较高的不同细胞谱系（包括 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞）自发性淋巴瘤的发病率。同样缺乏抑癌基因 p53 的小鼠对淋巴瘤的易感性更高（191170）。与肿瘤排斥由 CD8+ T 淋巴细胞控制的免疫活性小鼠相比，Pfp1 缺失小鼠在移植恶性细胞后对这些淋巴瘤的敏感性至少高出 1,000 倍。这些发现表明淋巴细胞在调节淋巴瘤发生中具有直接细胞毒性。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1，1-BP DEL，50T

Stepp 等人在一位患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）的近亲结婚患者中（1999）发现 PRF1 基因第 50 个核苷酸处的 T 缺失具有纯合性，导致移码并在外显子 2 处终止。

.0002 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、TRP374TER

Stepp 等人在 2 名来自无关近亲家庭的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）患者中（1999）在 PRF1 基因的核苷酸 1122 处鉴定出纯合的 G 到 A 转变，导致 trp374 到 ter（W374X）取代。

Clementi 等人在 2 名患有成人发病的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的同胞中，分别在 22 岁和 21 岁时被诊断出（2002）鉴定了 W374X 突变和 A91V 取代的复合杂合性（170280.0011）。来自意大利南部的无亲缘关系的亲本对于其中 1 个替换都是杂合的。这些患者的表现不典型，病程异常轻微。克莱门蒂等人（2005）后来报道，其中 1 名同胞患有非霍奇金淋巴瘤（605027）。

祖尔施塔特等人（2006）在 32 名土耳其患者中，有 12 名发现了 PRF1 中的 W374X 突变，并指出在所有病例中，该突变都与疾病的早期发病（3 个月以下）有关。相比之下，他们在 23 名德国患者中仅发现了 3 名 W374X 突变。

.0003 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、GLN64TER

Stepp 等人在一名来自近亲家庭的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）患者中（1999）发现 PRF1 基因中 190C-T 转变的纯合性，导致 glu64-to-ter（Q64X）取代。

戈兰斯多特·埃里克森等人（2001）在 4 个家族中发现了 Q64X 突变，并指出这是 FHL 患者中最常见的穿孔素突变。

.0004 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、ARG225TRP

Stepp 等人在患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）的患者中（1999）鉴定了 PRF1 基因突变的复合杂合性：673C-T 转变，导致 arg225-to-trp（R225W）取代，以及 1286G-A 转变，导致 gly429-to-glu 突变（G429E）；170280.0005）。

沃斯科博尼克等人（2004）在大鼠嗜碱性粒细胞白血病（RBL）细胞中开发了一个强大的表达系统，以确定与复合杂合子 FHL 患者遗传的 R225W 和 G429E 突变相关的穿孔素功能障碍的基础。表达 67 kD 野生型穿孔素的 RBL 细胞可有效杀死人类 Jurkat T 细胞系。啮齿动物蛋白在与 R225W 相当的残基处发生突变，导致 45-kD 蛋白被截短，并且细胞毒性完全丧失。免疫组织化学分析显示野生型穿孔素而非R225W穿孔素被包装在分泌颗粒中。相比之下，G429E突变的啮齿动物等价物被正确加工、储存和释放，但其细胞毒性能力降低。沃斯科博尼克等人（2004）得出结论，涉及其他突变的 FHL 患者穿孔素突变功能障碍的细胞基础可以使用 RBL 表达系统进行研究。

莫勒兰·李等人（2004）在 2 名不相关的 FHL2 患者中发现了纯合 R225W 突变。一名是一名 2 岁的菲律宾男孩，另一名是一名 5 岁的白人女孩。这些患者是从 50 名临床诊断为 FHL 的无关患者组成的大队列中确定的。目前尚无具体的临床细节，但实验室研究显示 NK 功能下降，表达穿孔素的 NK 细胞不同程度减少（分别为 91% 和 53%）。这些变化并不像其他 PRF1 突变患者那样严重。莫勒兰·李等人（2004）指出这些患者的发病年龄相对较晚。

基亚帕里尼等人（2011）报道了一名患有 FHL2 的 13 岁女孩，她出现共济失调、头痛、复视、呕吐和颅内压进行性升高。她患有视乳头水肿，脑部 MRI 显示小脑肿胀，伴有扁桃体突出和信号异常；幕上区域也存在一些 T2 高信号。 CSF 显示蛋白质、IgG 和 IgM 水平与血脑屏障损伤一致。她接受了类固醇治疗，但在类固醇中断后出现发烧、共济失调恶化、下肢感觉减退等症状。她还患有器官肿大。实验室研究显示甘油三酯和铁蛋白升高、贫血、肝酶升高以及 NK 活性降低。骨髓活检显示骨髓系发育不全，有足够的红细胞生成以及淋巴细胞和组织单核细胞浸润；噬血细胞现象罕见。 18个月后，她接受了骨髓活检，情况良好。遗传分析发现了纯合的 R225W 突变。基亚帕里尼等人（2011）注意到该患者不寻常但突出的神经系统表现。

迪亚斯等人（2013）报道了黎巴嫩近亲父母所生的 2 姐妹，通过外显子组测序发现她们携带杂合 R225W 突变。该表型与FHL2并不完全一致，但也有一些相似的特征。一名儿童在胃肠炎发作后出现共济失调、眼球运动异常、构音障碍和脑 MRI 上白质变化。她的病情得到部分缓解，但随后 MRI 显示白质进一步变化，并出现脾肿大、淋巴结肿大、轻度全血细胞减少、肝酶升高和肥厚性心肌病。骨髓活检除铁缺乏外均正常。免疫学研究显示 T、B 和 NK 细胞数量正常。然后她出现癫痫发作、视力、认知和运动技能丧失。期间有间歇性发热、颈部强直；她去世时享年 61 个月。实验室研究表明 IL1B（147720）的产生减少，炎症细胞因子广泛减少。姐姐有轻度发育迟缓和听力损失。 75.5 个月大时，她出现癫痫发作、发烧以及与水痘脑膜炎相关的精神状态恶化。她短暂康复，但随后出现共济失调，脑部 MRI 显示弥漫性白质变化。她去世时享年 91 个月。这些患者的脑成像显示小脑萎缩，小脑和大脑白质出现 T2 加权高信号病变，随后灰质受累。一名女孩的脑室周围和深部白质也出现信号变化。

.0005 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、GLY429GLU

Stepp 等人讨论了 PRF1 基因中的 gly429-to-glu（G429E）突变，该突变在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）患者中以复合杂合状态被发现（1999），参见 170280.0004。

.0006 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、PRO345LEU

Stepp 等人在一名来自近亲家庭的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）患者中（1999）鉴定出 PRF1 基因中的纯合 1034C-T 转变，导致 pro345 到 leu（P345L）的取代。

.0007 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、CYS279TYR

Stepp 等人在患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）的患者中（1999）鉴定了 PRF1 基因突变的复合杂合性：836C-A 颠换，导致 cys279-to-tyr（C279Y）取代，以及 548T-G 颠换，导致 val183-to-gal（V183G； 170280.0008）替代。

.0008 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、VAL183GLY

Stepp 等人讨论了 PRF1 基因中的 val183-to-gly（V183G）突变，该突变在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）患者中以复合杂合状态发现（1999），参见 170280.0007。

.0009 重新分类 - 意义未知的变体
PRF1、ASN252SER

这种变体以前被称为噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，2，带有“包含”；淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤的标题已根据 Clementi 等人的报告重新分类（2005）。

Stepp 等人在患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）的患者中（1999）发现了 PRF1 基因中的 755A-G 转变，导致 asn252 到 Ser（N252S）的取代。

Clementi 等人在一名患有自身免疫性淋巴增殖综合征（601859）的 27 岁男性中，后来患上了富含 T 细胞、富含组织细胞的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（605027）（2004）鉴定出 PRF1 基因中的杂合 N252S 突变和 FAS 基因中的杂合突变（134637）。 FAS突变遗传自他健康的父亲，也由他健康的兄弟携带，而PRF1突变则遗传自他健康的母亲。克莱门蒂等人（2004）指出 N252S 取代发生在穿孔素蛋白的膜攻击复合物内，该区域参与分子的成孔活性。然而，患者及其母亲的穿孔素水平和 NK 细胞活性均正常。作者认为，这 2 个突变基因的综合作用导致了该患者发生 ALPS 和淋巴瘤。里厄-劳卡特等人（2005）对 N252S 突变的致病性提出了质疑，主要作者提出了反驳（Clementi et al., 2005）。

克莱门蒂等人（2005）在 660 个对照等位基因中的 1 个（0.02%）中鉴定出 N252S 突变，表明这是一种良性多态性。

.0010 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、THR435MET

瓦格纳等人（1995）描述了一位患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）的患者，其 CD45（151460）剪接缺陷。麦考密克等人（2003）分析了该患者的穿孔素状态，并在 PRF1 基因的外显子 3 中发现了一个新的 1304C-T 转换，导致 thr435 到met（T435M）突变。 Threonine-435 在人类、小鼠和大鼠之间是保守的，位于穿孔素高度保守的 Ca（2+）结合域中。分子模型预测 T435M 突变会影响该分子的钙结合，从而损害穿孔素功能。 CD45剪接异常是由CD45基因外显子A的77C-G多态性引起的，该多态性与家族中的T435M突变共分离。麦考密克等人（2003）假设这两种突变都与该疾病有关。

.0011 重新分类 - 意义未知的变体
PRF1、ALA91VAL

该变体以前称为噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，2，易感性，其中 2“包括”；根据 Molleran Lee 等人的报告，对淋巴瘤、非霍奇金病、再生障碍性贫血和再生障碍性贫血等名称进行了重新分类（2004），zur Stadt 等人（2004）和 Lek 等人（2016）。

Clementi 等人在 2 名成年发病且非典型表现的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症同胞中（FHL2; 603553）（2002）鉴定了 PRF1 基因外显子 2 中 272C-T 转变的复合杂合性，导致 PRF1 基因中 ala91-to-val（A91V）取代和 trp374-to-ter（W374X; 170280.0002）突变。克莱门蒂等人（2005）报道其中 1 名同胞患有非霍奇金淋巴瘤（605027）。

布西耶洛等人（2004）报道了一个家族，其中异卵双胞胎都是 A91V 替换的纯合子，但表现出明显不同的表型表达。先证者于 13 岁时出现持续发热、肝脾肿大、血细胞减少和淋巴结肿大。肝活检标本中出现噬血细胞迹象导致 FHL 的诊断。患者在疾病快速进展后死亡。所有其余的家庭成员，包括纯合双胞胎，都被认为是正常的。患者的自然杀伤活性严重受损，但无症状双胞胎的自然杀伤活性正常。双胞胎和父亲都携带第二个杂合状态的 PRF1 突变：695G-A 转变导致 R231H 氨基酸变化。该报告强调了较长的无病间隔期，在此期间生化或免疫学改变可能并不明显，并且暗示可能涉及穿孔素基因突变以外的因素。

克莱门蒂等人（2006）在 28 名 Dianzani 自身免疫性淋巴组织增生性疾病（DALD; 605233）患者中，有 6 名发现了 PRF1 的 A91V 替代，这种疾病类似于自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS; 601859），但缺乏双阴性 T 细胞的扩增。 A91V 的存在使 DALD 的优势比为 3，如果还存在与骨桥蛋白产量增加相关的骨桥蛋白（SPP1；166490）基因变异，则优势比增加至 17。然而，A91V 在对照组中相对常见（4.6%）。克莱门蒂等人（2006）表明 A91V 可能是 FAS（TNFRSF6; 134637）功能缺陷患者发生 DALD 的易感因素。

索洛穆等人（2007）在 3 名无关的成年人中发现了杂合 A91V 替代，这些成年人分别在 31、77 和 78 岁时患上再生障碍性贫血（609135）。其中两名患者的骨髓活检显示有噬血细胞增多症的证据，但没有噬血细胞综合征的其他临床特征。一名患者对免疫抑制没有反应，两名患者仅有部分反应。 CD8+T细胞中穿孔素蛋白水平和穿孔素颗粒显着降低或缺失。所有 3 名患者的 PRF1 基因外显子 3 均携带杂合同义 his300-to-his（H300H）多态性。在 2,312 条对照染色体中的 24 条（1.0%）中发现了 A91V 取代。

莫勒兰·李等人（2004）和 zur Stadt 等人（2004）鉴定出 A91V 取代的等位基因频率分别为 3% 和 9%，表明它是一种多态性。

莱克等人（2016）指出，ExAC 数据库中，A211V（A91V）变体在南亚人群中等位基因频率较高（0.0174），表明它不具有致病性。

变体函数

Voskoboinik 等人在大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞中（2005）发现 A91V PRF1 蛋白表达下降，导致裂解能力部分丧失。

Voskoboinik 等人在对大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞和穿孔素缺陷型小鼠细胞毒性 T 细胞的研究中（2007）发现，与野生型蛋白相比，人 A91V 突变蛋白的靶细胞裂解活性降低了 10 倍。突变蛋白的含量也较低。进一步的研究表明突变蛋白经历了异常折叠。沃斯科博尼克等人（2007）表明 A91V 蛋白的裂解活性减弱可能被其他颗粒毒素部分挽救，从而导致临床效果不那么显着。

.0012 再生障碍性贫血
PRF1、SER388ILE

Solomou 等人对一名患有再生障碍性贫血（609135）的 33 岁西班牙裔患者进行了研究（2007）在 PRF1 基因的外显子 3 中发现了杂合的 G 到 T 颠换，导致了 ser388 到 ile（S388I）的取代。该患者的 PRF1 基因中的同义 ala274-to-ala（A274A）多态性也是杂合子。骨髓活检显示噬血细胞增多，但患者没有其他噬血细胞综合征的临床特征。 CD8+T细胞中不存在穿孔素颗粒。免疫抑制没有临床反应。

.0013 再生障碍性贫血
PRF1、ARG4HIS

Solomou 等人在一名患有再生障碍性贫血（609135）的 21 岁非洲裔美国患者中（2007）在 PRF1 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 arg4 到 his（R4H）的取代。骨髓活检显示噬血细胞增多症的特征，但患者没有其他噬血细胞综合征的临床表现。免疫抑制没有临床反应。

.0014 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、2-BP DEL、1090CT

Ueda 等人在一名患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）的日本患者中（2003）鉴定出 PRF1 基因外显子 3 中 2 bp 缺失（1090delCT）的纯合性，导致移码和 456 个氨基酸后过早终止。另外两名日本 FHL2 患者被发现为复合杂合 1090delCT 和外显子 2 中的 1-bp 缺失（207delC；170280.0015），导致 106 个氨基酸后出现移码和提前终止。第四名日本患者是 PRF1 基因外显子 3 中 1090delCT 和 1246C-T 转变的复合杂合子，导致 gln416 至 ter（Q416X; 170280.0016）替换。上田等人（2003）指出，虽然这些患者没有直接关系，但他们的祖先都来自日本西南部。

.0015 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、1-BP DEL、207C

讨论 Ueda 等人在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）患者的复合杂合状态下发现的 PRF1 基因（207delC）中的 1-bp 缺失（2003），参见 170280.0014。

.0016 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，2
PRF1、GLN416TER

讨论 Ueda 等人在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL2; 603553）患者中以复合杂合状态发现的 PRF1 基因中的 gln416-to-ter（Q416X）突变（2003），参见 170280.0014。