中性粒细胞减少症，严重先天性，X 连锁； SCNX

XLN

X 连锁严重先天性中性粒细胞减少症（SCNX）是由染色体 Xp11 上的 WAS 基因（300392）的半合子突变引起的。

另请参见 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000），一种等位基因疾病。

有关严重先天性中性粒细胞减少症遗传异质性的讨论，请参阅 202700。

▼ 临床特征

在一个欧洲血统的 3 代家庭中，Devriendt 等人（2001）描述了 5 名患有新型 X 连锁免疫缺陷综合征的男性，其特征是反复发生主要细菌感染、严重先天性中性粒细胞减少症和单核细胞减少症。尽管 X 连锁遗传和淋巴细胞亚群的变化尚不清楚是严重先天性中性粒细胞减少症（202700）的特征，但该谱系中受影响的男性外周血中活化的 CD8+ T 细胞数量增加，导致 CD4+/CD8+ 比率降低 0.5或更少。免疫球蛋白水平和 T 淋巴细胞活化正常。受影响个体的血小板没有减少，也没有湿疹病史。骨髓检查显示早幼粒细胞/中粒细胞阶段成熟停滞，巨核细胞生成或红细胞生成没有明显异常。

Ancliff 等人在 2 名患有严重先天性中性粒细胞减少症且 ELA2 基因（ELANE; 130130）突变呈阴性的患者中（2006）发现了 WAS 基因的突变（参见分子遗传学）。 1例婴儿早期表现为SCN的典型病例，伴有严重中性粒细胞减少、骨髓早幼粒细胞成熟停滞、反复细菌感染。他的血红蛋白低于正常水平，尽管存在大尺寸血小板，但血小板数量通常在正常范围内。他没有骨髓发育不良。免疫学分析显示CD3（-）CD16/56（+）自然杀伤（NK）细胞数量较低，淋巴细胞对CD3刺激的增殖反应受损。另一名患者为扎伊尔血统，4岁时出现不明原因发烧，当时发现患有严重中性粒细胞减少症，血红蛋白水平和血小板计数正常，但血小板大小不均，包括大血小板。 3年多来，他的淋巴细胞数量间歇性减少，但正常CD4（+）/CD8（+）比率逆转，CD3（-）CD16/56（+） NK细胞数量减少，淋巴细胞对CD3刺激的增殖反应受损总是在场。随后的骨髓检查显示三系发育不良，包括奇异的巨核细胞核形态，巨核细胞和微小巨核细胞异常，粒细胞生成减少且明显减少，以及原始细胞过多，与原发性骨髓增生异常一致。安克利夫等人（2006）指出，后来的骨髓检查显示发育不良形态比最初观察到的要少得多。

贝尔等人（2008）描述了一个大型 3 代爱尔兰亲属患有 X 连锁严重先天性中性粒细胞减少症，最初由 Cryan 等人报道（1988），其中有 10 名男性携带者和 8 名女性携带者。受影响的个体在感染史方面表现出相当大的差异，并且中性粒细胞减少症的严重程度似乎与感染的易感性并不密切相关。 10 名受影响的男性中有 5 名患有单核细胞减少症。所有淋巴细胞的数量均较低或低于正常水平，其中减少最显着的是 CD3（-）CD16/56（+） NK 细胞。所有 10 名受影响男性的绝对 B 淋巴细胞计数均下降。与之前研究的 SCNX 患者相比，CD4/CD8 比率倒置并不是该家族的特征。血小板计数正常低值或轻度减少，平均血小板体积正常。女性携带者表现出中间结果，中性粒细胞和血小板计数低于正常水平，NK 细胞计数高于受影响的男性，但仍低于正常范围。受影响的成年男性的平均 IgA 水平显着低于未受影响的成年家庭成员；贝尔等人（2008）指出，Devriendt 等人研究的 3 名患者中，有 2 名 IgA 水平也下降（2001），并提出正常低水平的 IgA 水平似乎是 SCNX 的一个特征。

▼ 测绘

德夫里恩特等人（2001）使用跨越整个 X 染色体的多态性标记和跨越染色体 19p13.3 的标记进行连锁研究，该区域包含中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELANE; 130130），该基因在许多严重先天性中性粒细胞减少症病例中发生突变（202700）。未发现与 19p13.3 连锁的证据；发现了与包含 Wiskott-Aldrich 综合征基因座的近端 Xp 区域存在关联的证据。

▼ 分子遗传学

Devriendt 等人对 WAS 基因的突变分析（2001）揭示了所有受影响的男性和携带者女性中存在错义突变（L270P; 300392.0012）。在一些携带者中发现携带突变WAS基因的X染色体优先失活，表明体内选择针对L270P等位基因。非携带者女性有随机 X 失活。

安克利夫等人（2006）分析了 14 名患有严重先天性中性粒细胞减少症的男孩的 WAS 基因，这些男孩的 ELA2 基因突变呈阴性，其中 8 名男孩患有典型的 SCN，6 名男孩除中性粒细胞减少症外还存在骨髓增生异常和/或免疫异常的证据，并鉴定了 2 种不同的突变2 个先证者（分别为 S272P，300392.0024；I294T，300392.0025）。两名患者均存在免疫功能缺陷，包括淋巴细胞和 NK 细胞数量普遍减少、淋巴细胞增殖减少和吞噬细胞活性丧失。骨髓祖细胞的体外培养表明，中性粒细胞产生显着减少，细胞凋亡水平增加，这与正常骨髓分化的内在紊乱作为中性粒细胞减少的原因一致。两个家族的女性携带者都表现出非随机的 X 失活。

贝尔等人。 Cryan 等人（2008）分析了一个大型爱尔兰亲属分离 X 连锁先天性中性粒细胞减少症的 60 名成员的 WAS 基因，最初由 Cryan 等人报道（1988），并在 10 名受影响的男性和 8 名女性携带者中发现了 I294T 突变。 6 名女性携带者中有 4 名表现出随机 X 染色体失活，2 名女性携带者没有表现出一致的不对称 X 染色体失活模式。

▼ 发病机制

德夫里恩特等人（2001）表明 L270P 突变位于编码保守 GTPase 结合域的 WAS 基因区域。在体外，突变蛋白通过破坏野生型蛋白中的自抑制结构域而被组成型激活，表明WAS自抑制的丧失是X连锁严重先天性中性粒细胞减少症的关键事件。

▼ 动物模型

韦斯特伯格等人（2010）创造了小鼠黄蜂基因突变的小鼠，该突变对应于人类 leu270-to-pro（L270P; 300392.0012）和 ile294-to-thr（I294T; 300392.0025）突变，导致 X 连锁中性粒细胞减少症。这些突变通过诱导聚合肌节蛋白显着增加、细胞扩散减少以及与基因组不稳定性增加相关的细胞凋亡增加来干扰正常淋巴细胞活化。