组蛋白脱乙酰酶 1； HDAC1

HD1
减少钾依赖性 3，酵母，同系物 1； RPD3L1
RPD3-LIKE 1

HGNC 批准的基因符号：HDAC1

细胞遗传学位置：1p35.2-p35.1 基因组坐标（GRCh38）：1:32,292,083-32,333,626（来自 NCBI）

▼ 说明

组蛋白是结合 DNA 并形成核小体的核蛋白，直接参与 DNA 包装到染色体中和转录调节。组蛋白乙酰化/脱乙酰化是转录过程中调节染色质结构动力学的主要因素（Bauer 等，1994；Lee 等，1993）。

▼ 克隆与表达

细胞抑制剂 Trapoxin 是组蛋白脱乙酰酶活性的不可逆抑制剂，最有可能起到底物模拟物的作用。为了纯化哺乳动物组蛋白脱乙酰酶，Taunton 等人（1996） 使用 trapoxin 类似物作为亲和基质，孤立出 2 种与组蛋白脱乙酰酶活性共纯化的牛核蛋白。通过对亲和纯化的牛蛋白进行肽微测序，他们发现大约 46 kD 的蛋白与酵母 Rpd3（减少钾依赖性 3）蛋白相关，该蛋白充当转录调节因子（Vidal 和 Gaber，1991）。汤顿等人（1996） 随后在人类 EST 数据库中发现了部分 cDNA 序列，并使用它们从 T 细胞 cDNA 文库中分离出全长人类 cDNA。完整的 cDNA 编码一个 482 个氨基酸的预测多肽（他们将其命名为 HD1），与酵母 Rpd3 60% 相同。

古川等人（1996） 指出，在酿酒酵母中，2 个转录因子 RPD1（Vidal et al., 1991） 和 RPD3 参与了酵母 rpd3 突变体中编码低亲和力 K（+） 转运蛋白的 TRK2 基因的转录调控。 TRK2 表达的抑制伴随着多效性表型，包括交配缺陷、对放线菌酮过敏、无法以纯合二倍体形式形成孢子以及组成性抑制的酸性磷酸酶。因此，酵母RPD3的人类基因同源物有望在转录调控中发挥重要作用。来自人胎肺 cDNA 文库，Furukawa 等人（1996） 分离出一个人类基因，命名为 RPD3L1，它与酵母 RPD3 基因高度同源。他们发现了一个 1,446 bp 的开放解读码组，编码 482 个氨基酸的多肽，预计分子量为 52 kD。 RPD3L1 与酵母 RPD3 具有 52% 的氨基酸序列同一性。该基因在所有检查的组织中都有不同水平的表达。

▼ 测绘

古川等人（1996）通过荧光原位杂交将RPD3L1基因定位到染色体1p34.1。

▼ 基因功能

汤顿等人（1996）强调组蛋白脱乙酰化在转录调节和细胞周期进展中的重要作用。 Wolffe（1996） 描述了组蛋白脱乙酰酶的作用如何导致某些基因转录的调节。

肿瘤抑制蛋白 RB1（614041） 通过抑制由 E2F 转录因子家族控制并参与细胞周期从 G1 期进展到 S 期的基因子集来抑制细胞增殖。 RB1 被 E2F1（189971） 招募到目标启动子，通过掩蔽 E2F1 反式激活结构域和抑制周围的增强子元件来抑制转录，这种主动抑制对于细胞周期进展的正确控制可能至关重要。一些转录调节因子通过乙酰化或去乙酰化核心组蛋白突出的尾部来发挥作用，从而调节染色质的局部结构；例如，一些转录抑制因子通过招募组蛋白脱乙酰酶发挥作用。马纳吉-贾林等人（1998） 表明组蛋白脱乙酰酶 HDAC1 与 RB1 存在物理相互作用和协作。在 HDAC1 中，所涉及的序列是 LXCXE 基序，类似于病毒转化蛋白用来接触 RB1 的基序。结果强烈表明 RB1/HDAC1 复合物是控制细胞增殖和分化的关键元件，并且它可能是转化病毒的靶标。

p53 肿瘤抑制因子（191170） 是一种转录因子，其活性受到蛋白质稳定性和翻译后修饰（包括乙酰化）的调节。罗等人（2000） 表明 p53 的脱乙酰化是由含有 HDAC1 的复合物介导的。他们还在脱乙酰酶复合物中纯化了一种 p53 靶蛋白，并将其命名为 PID。 PID 与转移相关蛋白 2（MTA2 或 MTA1L1；603947）相同，后者已被鉴定为核小体重塑和组蛋白脱乙酰化（NURD） 复合物的组成部分。作者发现，MTA1L1 在体外和体内都与 p53 特异性相互作用，并且其表达显着降低了乙酰化 p53 的稳态水平。 MTA1L1 表达强烈抑制 p53 依赖性转录激活，值得注意的是，它调节 p53 介导的细胞生长停滞和凋亡。罗等人（2000） 得出的结论是，他们的结果表明 MTA1L1 相关 NURD 复合物之间的脱乙酰化和功能相互作用可能代表调节 p53 功能的重要途径。

组蛋白脱乙酰酶复合物在真核生物中保守，包括 SAP30（603378）、SIN3（参见 607776）、SAP18（602949）、组蛋白脱乙酰酶 HDAC1 和 HDAC2（605164）、组蛋白结合蛋白 RbAp46（RBBP7；300825） 和 RbAp48（RBBP4；602923），以及其他多肽（Zhang et al.，1998）。林等人（1998）报道PLZF-RAR-α（参见176797）和PML-RAR-α（参见102578）与组蛋白脱乙酰酶复合物的关联有助于确定急性早幼粒细胞白血病（APL；612376）的发展和能力患者对类视黄醇有反应。与这些观察结果一致，组蛋白脱乙酰酶抑制剂显着增强视黄酸诱导的视黄酸敏感分化，并恢复视黄酸抗性 APL 细胞系的视黄酸反应。林等人（1998） 得出结论，致癌视黄酸受体通过异常染色质乙酰化介导白血病发生，核受体辅助因子的药理学操作可能是治疗人类疾病的有用方法。

格里尼亚尼等人（1998） 证明 PML-RAR-α 和 PLZF-RAR-α 融合蛋白都通过 RAR-α CoR 框募集核辅阻遏物（NCOR；参见 600849）-组蛋白脱乙酰酶复合物。 PLZF-RAR-α 在 PLZF 氨基末端区域含有第二个抗视黄酸结合位点。高剂量的视黄酸从 PML-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性，但不从 PLZF-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性。 NCOR 结合位点的突变消除了 PML-RAR-α 阻断分化的能力，而组蛋白脱乙酰酶活性的抑制则将 PLZF-RAR-α 的转录和生物学作用从视黄酸信号通路的抑制剂转变为激活剂。因此，格里尼亚尼等人（1998） 得出结论，组蛋白脱乙酰酶的募集对于 APL 融合蛋白的转化潜力至关重要，视黄酸对 PML-RAR-α 和 PLZF-RAR-α 辅阻遏物复合物稳定性的不同影响决定了 APL 融合蛋白的不同反应。 APL 为视黄酸。

Wade（2001） 回顾了组蛋白脱乙酰酶在转录和 G1 检查点控制中的作用，以及它们在恶性状态下的活性改变。

钟等人（2002） 证明静息细胞中转录失活的核 NFKB 由 p65（164014） 或 p50（164011） 与组蛋白脱乙酰酶 HDAC1 复合的同二聚体组成。在未刺激的细胞中，只有 p50-HDAC1 复合物与 DNA 结合并抑制 NFκB 依赖性基因表达。适当的刺激导致含有与 CBP（600140） 相关的磷酸化 p65 的 NFKB 复合物核定位，并取代 p50-HDAC1 复合物。这些结果表明，p65 的磷酸化决定了它是否与 CBP 或 HDAC1 相关，确保只有从细胞质 NFKB-IKB（164008） 复合物进入细胞核的 p65 才能激活转录。

罗吉纳等人（2002） 发现，RPD3 亚等位突变或无效突变的杂合果蝇雄性的寿命分别延长了 33% 和 41% 至 47%。亚等位基因杂合的女性的寿命增加了 52%，而携带无效突变的女性的寿命只有适度的变化（最大而非中位寿命增加）。罗吉纳等人（2002） 发现，在 2 种延长寿命的条件下，Rpd3 突变体喂食正常食物而野生型果蝇喂食低热量食物，Sir2（参见 604480）表达增加了 2 倍。他们的结论是，他们的结果强调了跨越遥远物种边界的长寿调控的保守性，并提出了一条遗传途径，该途径从热量限制开始，然后下调 RPD3，然后对长寿效应基因进行不依赖于 SIR2 的调控和/或增加 SIR2 水平和 SIR2长寿效应基因的依赖性调节。

哈基米等人（2003） 鉴定了一个多蛋白辅阻遏物复合物家族，其通过改变染色质结构来保持基因沉默而发挥作用。这些复合物的多肽组成包括 2 个亚基的共同核心：HDAC1/HDAC2 和 FAD 结合蛋白 BHC110（KDM1A；609132）。这些复合物的其他亚基包括 ZNF261（300061）、GTF2I（601679） 以及与致癌染色体易位相关的多肽。

Nusinzon 和 Horvath（2003） 发现通过药理学手段或 RNA 干扰抑制 HDAC1 可抑制 IFNA（147660） 诱导的转录和抗病毒反应。 EMSA 和荧光显微镜证明 HDAC1 抑制对 STAT1（600555） 和 STAT2（600556） 激活、二聚化、核转位和 DNA 结合活性没有影响。 ChIP 分析表明，IFNA 刺激导致 ISG54 位点中乙酰化组蛋白 H4 水平降低。免疫印迹分析显示，HDAC1（而非 HDAC4（605314） 或 HDAC5（605315））与 STAT1 和 STAT2 相关。 HDAC1 水平的调节表明 HDAC1 是 ISGF3（147574） 依赖性转录反应的关键正向共激活因子。 Nusinzon 和 Horvath（2003） 得出结论，HDAC1 是 IFN 诱导的基因调控和抗病毒反应的共激活系统的重要元件。

T 细胞淋巴瘤由于其启动子的 DNA 甲基化而失去 SHP1（PTPN6; 176883） 的表达。张等人（2005） 证明恶性 T 细胞表达 DNMT1（126375），并且 STAT3（102582） 可以在体外结合 SHP1 启动子中的位点。 STAT3、DNMT1 和 HDAC1 在体内形成复合物并与 SHP1 启动子结合。反义 DNMT1 和 STAT3 siRNA 诱导恶性 T 细胞 DNA 去甲基化和 SHP1 表达。张等人（2005） 得出结论，STAT3 可能通过与 DNMT1 和 HDAC1 协同诱导 SHP1 表观遗传沉默来转化细胞。

尽管 HDAC 通常被视为辅阻遏物，但 Qiu 等人（2006） 表明 Hdac1 在小鼠细胞中充当糖皮质激素受体（GCCR; 138040） 的共激活剂。 Hdac1 在与 Gccr 结合后被乙酰化，并且该乙酰化事件与启动子活性的降低相关。抑制染色质中的 Hdac1 高度乙酰化，而转录活性染色质上的 Hdac1 显示低水平乙酰化。纯化的 Hdac1 的乙酰化使其脱乙酰酶活性失活，关键乙酰化位点的突变使 Hdac1 体内功能失效。

含有 LSD1（KDM1A）、COREST（RCOR; 607675） 和 HDAC1 的转录辅阻遏物复合物通过去除与转录激活相关的组蛋白修饰来抑制转录。 Gocke 和 Yu（2008） 发现 ZNF198（ZMYM2; 602221） 和 REST（600571） 在人类细胞系中以相互排斥的方式与 LSD1/COREST/HDAC1 相互作用。 ZNF198 是抑制 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090） 所必需的，但不是 REST 响应基因。 ZNF198 与染色质相互作用并稳定染色质上的 LSD1/COREST/HDAC1 复合物。 ZNF198 的 MYM 结构域介导 ZNF198 与 LSD1/COREST/HDAC1 的相互作用。 SUMO2（603042） 对 HDAC1 进行苏酰化，通过非共价机制增强其与 ZNF198 的结合，但也削弱了 HDAC1 与 COREST 之间的相互作用。

海特等人（2009） 发现鞘氨醇激酶-2（SPHK2; 607092）（产生 S1P 的同工酶之一）与组蛋白 H3 相关，并产生调节组蛋白乙酰化的 S1P。 S1P 特异性结合组蛋白脱乙酰酶 HDAC1 和 HDAC2（605164） 并抑制其酶活性，从而阻止组蛋白尾部赖氨酸残基上乙酰基的去除。 SPHK2 与阻遏复合物中的 HDAC1 和 HDAC2 相关，并选择性富集于编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21（116899） 或转录调节因子 c-fos（164810） 的基因的启动子处，在此处增强局部组蛋白 H3 乙酰化和转录。因此，海特等人（2009） 得出结论，HDAC 是 S1P 的直接细胞内靶标，并将核 S1P 与基因表达的表观遗传调控联系起来。

MicroRNA（miRNA） 是一种小型非编码 RNA，可通过与目标 mRNA 的 3 素 UTR 中的互补序列结合来下调基因表达。使用计算机分析，Noonan 等人（2009） 在许多参与细胞周期调节的基因（包括 HDAC1）的 3-prime UTR 中鉴定了 miRNA449A（MIR449A；613131）的靶序列。在报告基因测定中使用 HDAC1 3-prime UTR 确定 HDAC1 是 MIR449A 的直接靶标。此外，努南等人（2009） 证明 MIR449A 部分通过抑制 HDAC1 的表达来调节前列腺癌细胞的细胞生长和活力。

罗伯特等人（2011） 表明 HDAC 抑制/消融特异性抵消酵母 Mec1（人 ATR 的直系同源物，601215）激活、双链断裂加工和单链 DNA-RFA 核丝形成。此外，重组蛋白 Sae2（人 CTIP；604124）在 HDAC 抑制后被乙酰化并降解。两种 HDAC、Hda1（参见 HDAC4）和 Rpd3（HDAC1） 以及 1 种组蛋白乙酰转移酶（HAT）、Gcn5（GCN5L2；602301） 在这些过程中发挥着关键作用。罗伯特等人（2011） 还发现 HDAC 抑制通过促进自噬触发 Sae2 降解，从而影响 Hda1 和 Rpd3 突变体的 DNA 损伤敏感性。雷帕霉素通过抑制 Tor（MTOR; 601231） 刺激自噬，也会导致 Sae2 降解。罗伯特等人（2011） 提出 Rpd3、Hda1 和 Gcn5 通过协调 ATR 检查点和双链断裂处理与自噬来控制染色体稳定性。

▼ 动物模型

蒙哥马利等人（2007） 发现小鼠体内 Hdac1 或 Hdac2 的心脏特异性缺失对心脏功能没有明显影响。相反，这两个基因的缺失会导致扩张型心肌病、心律失常和新生儿死亡，并伴有编码骨骼肌蛋白和钙通道的基因上调。蒙哥马利等人（2007） 得出结论，HDAC1 和 HDAC2 在心脏生长和发育中具有功能冗余，并且它们至少部分地通过抑制编码骨骼肌蛋白和钙通道的基因来维持心肌细胞的特性和功能。

蒙哥马利等人（2009） 开发了针对中枢神经系统的 Hdac1 和 Hdac2 缺失小鼠。 Hdac1 和 Hdac2 的删除会导致皮质、海马和小脑发育的严重异常，而单独删除其中任何一个对神经元发育没有明显影响。 Hdac1/Hdac2 双敲除神经元前体无法分化为成熟神经元并经历细胞死亡，导致双敲除小鼠浅层皮质分层缺陷和出生后第 7 天死亡。

▼ 历史

林等人（2012） 报道，腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK） 的催化亚基 PRKAA1（602739）（一种关键的细胞能量感应蛋白激酶复合物）的乙酰化和脱乙酰化是由 HDAC1 和 p300 的相反催化活性控制的（602700）。 AMPK 的去乙酰化增强了与上游激酶 LKB1（602216） 的物理相互作用，导致 AMPK 磷酸化和激活，并导致人肝细胞中的脂质分解。作者后来发现他们文章的方法部分不准确。由于他们无法重现部分结果，因此他们撤回了这篇文章。