含 OTU 结构域的蛋白 6B； OTUD6B

DUBA5

HGNC 批准的基因符号：OTUD6B

细胞遗传学位置：8q21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:91,070,344-91,087,093（来自 NCBI）

▼ 说明

去泛素化酶（DUB；参见 603478）是特异性裂解泛素（191339）连接的蛋白酶，从而消除泛素连接酶的作用。 DUBA5属于以卵巢肿瘤（OTU）结构域为特征的DUB亚家族（Kayagaki等，2007）。

▼ 克隆与表达

茅垣等人（2007）在基于小干扰 RNA（siRNA）的 OTU 去泛素化酶（DUB）家族成员筛选中鉴定出含有卵巢肿瘤结构域（OTU）的蛋白 6B（OTUD6B）。 3,166 个碱基对的 mRNA 包含一个开放解读码组（ORF），可预测 293 个氨基酸的蛋白质。

圣地亚哥-西姆等人（2017）发现 Otud6b 基因在小鼠组织中普遍表达。在多个器官系统中观察到表达，包括心血管、消化系统、中枢和周围神经以及肌肉骨骼系统。

来自人类细胞系，Sobol 等人（2017）克隆了 OTUD6B 的 3 个剪接变体，他们将其称为 OTUD6B-1、-2 和 -3。推导的 323、192 和 293 个氨基酸蛋白分别在其 188 个残基 C 端催化结构域中是相同的。全长 OTUD6B-1 具有 2 个 N 端卷曲螺旋区域，这些区域在 OTUD6B-3 中保留，但在 OTUD6B-2 中丢失。绝大多数测试的人类细胞系仅表达 OTUD6B-1 和 OTUD6B2，且表达比例不同。

▼ 基因功能

Sobol 等人利用人类细胞系中的过度表达和敲低研究（2017）发现 OTUD6B 亚型 1 和 3 具有 2 个 N 末端卷曲螺旋结构域，可能通过破坏 mRNA 上的翻译起始复合物的稳定性来抑制蛋白质合成和细胞增殖。相比之下，缺乏卷曲螺旋区域的 OTUD6B-2 增强了蛋白质合成和细胞增殖。

▼ 基因结构

OTUD6B 基因包含 7 个外显子（Santiago-Sim et al., 2017）。

▼ 测绘

OTUD6B 基因定位于染色体 8q21.3（Kayagaki 等，2007）。

▼ 分子遗传学

Santiago-Sim 等人在来自 6 个不相关家庭的 12 名患有智力发育障碍（伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常）的患者中（IDDFSDA; 617452）（2017）鉴定了 OTUD6B 基因（612021.0001-612021.0004）中的 4 个纯合突变。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。这些突变随着家族中的疾病而分离。来自 5 个家庭的患者具有与更严重的表型相关的截短突变；第六个家庭的患者存在错义突变，并且表型稍微不那么严重。研究结果与功能丧失效应一致。 1 名具有截短突变（612021.0002）的患者的外周血细胞显示 26S 蛋白酶体复合物的胰凝乳蛋白酶样活性降低，并且 19S 亚基掺入 26S 蛋白酶体的情况大幅减少。这与泛素-蛋白质缀合物的积累有关。透射电子显微镜显示淋巴细胞中存在异常的细胞质内含物，表明这些内含物代表了由于泛素化/去泛素化活性不平衡而导致的蛋白质底物的积累。研究结果表明，泛素系统失调是这种多系统疾病的原因。

▼ 动物模型

圣地亚哥-西姆等人（2017）报道纯合 Otud6b 缺失小鼠在胚胎第 18.5 天和出生后不久之间死亡。突变胚胎小鼠表现出子宫内生长迟缓和高比例的室间隔心脏缺陷。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常
OTUD6B、ARG145TER（rs368313959）

Santiago-Sim 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有智力发育障碍（伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常）的患者中（IDDFSDA; 617452）（2017）在 OTUDB6 基因的外显子 4 中鉴定出纯合 c.433C-T 转换（c.433C-T, NM_016023.3），导致 arg145 到 ter（R145X）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。该变体存在于 dbSNP（版本 147）中，在 ExAC 数据库的拉丁裔人群中发现频率较低（0.0026），在 gnomAD 数据库中发现频率较低（0.00079）。其中两个家庭（家庭 1 和家庭 2）为非近亲婚配且具有西班牙裔血统，而第三个家庭（家庭 3）为近亲婚配且具有埃及血统。

.0002 智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常
OTUD6B、5-BP DEL、469TTAAC

Santiago-Sim 等人的 2 名兄弟，由叙利亚近亲出生（家庭 4），患有智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常（IDDFSDA；617452）（2017）在 OTUD6B 基因中发现了一个纯合 5 bp 缺失（c.469_473delTTAAC, NM_016023.3），导致移码和提前终止（Leu157ArgfsTer8）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0003 智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常
OTUD6B、IVS1AS、A-G、-2

Santiago-Sim 等人的 2 名姐妹，由巴勒斯坦近亲父母所生（家庭 5），患有智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常（IDDFSDA；617452）（2017）在 OTUD6B 基因的内含子 1（c.173-2A-G, NM_016023.3）中发现了纯合 A 到 G 的转变。该突变预计会导致剪接位点改变、外显子 2 的跳跃以及引入过早终止密码子以及无义介导的 mRNA 衰变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0004 智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常
OTUD6B、TYR216CYS

Santiago-Sim 等人在 3 名同胞中，由近亲白人父母所生（第 6 个家庭），患有智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常（IDDFSDA；617452）（2017）鉴定了 OTUD6B 基因中的纯合 c.647A-G 转换（c.647A-G，NM_016023.3），导致 OTU 结构域中高度保守的残基处发生 tyr216 至 cys（Y216C）取代。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。与 OTUD6B 截短突变的患者相比，该家族的表型稍微温和，表明 Y216C 可能是一个亚等位基因。